Роль пептидов в функционировании нервной системы

Стало давним штампом сравнение мозга с компьютером. Оно базируется на внешней оценке работы нервной клетки — приеме, переработке и передаче информации, а также на анатомическом подобии гигантской нейронной сети мозга, которую напоминали первые компьютерные агрегаты. Считается, что 1.5 кг мозга человека содержат около 100 млрд нервных клеток, а в 1 мм3 нервной ткани вмещается более 40 тыс. нейро

нов! Однако вся эта “коммуникационная анатомия” тысячекратно усиливается, если принять во внимание, что каждый нейрон имеет не менее 100—1000 синапсов. Поэтому вероятный запас коммуникационных возможностей мозга на два-три порядка больше. Значит, современный человек может оценивать собственный мозг как гигантский компьютерный зал, целое “государство” компьютеров высокой надежности, разнообразного класса и назначения. Но жизнь этого “государства” и работа его подразделений (зон, ядер мозга), даже отдельных нервных клеток нуждается в постоянном управлении — поддержании рабочего тонуса и его изменении в зависимости от меняющихся потребностей организма.

Исключительная насыщенность нервной ткани дает повод пойти по ложному следу. Срабатывает стереотип: это “много” связать с разнообразной работой мозга; перенести КОЛИЧЕСТВЕННУЮ сложность анатомической структуры на объяснение полифонии выполняемых функций.Стереотип связывался с возможностью синтеза специфических пептидов, ответственных за память, сон, страх, агрессивность и т.п. Впервые это случилось в 60-х годах, в пору интенсивного развития нейрокибернетики, когда была популярна идея, что специфичность получаемой мозгом информации определяется синтезом определенных химических молекул. Множественность функций, присущих мозгу, пытались ассоциировать с его возможностью синтезировать великое и разнообразное множество пептидов.

Эта посылка получила развитие в теории Г.Унгара, в 1965 г. сформулировавшего принцип: “Один пептид — одно поведение”. На первом этапе автор гипотезы будто бы получил весомые доказательства. Опыты с переносом закрепленного навыка от “обученных” крыс “необученным” посредством инъекции смеси пептидов произвели сенсацию. Более того, Унгар описал структуру пептидов, названных скотофобином и амелитином. В дальнейшем активный поиск веществ, ответственных за проявления страха, тревоги, устойчивости к стрессу, и радости оказался привлекательным . Однако в перечне пептидов, открытых и исследованных в последние 40 лет, нет веществ, “описанных” Унгаром. О скотофобине и амелитине к настоящему времени, по сути, забыто.

Пептиды синтезируются в нервных и железистых клетках, а также в эндотелии — особой моноклеточной ткани, выстилающей кровеносное русло. Кроме того, пептиды образуются в крови или выбрасываются в кровоток различными тканями. Вот почему исходное понятие “нейропептиды” оказывается как бы размытым: они (по крайней мере основная часть) синтезируются во всех точках организма и “работают” также везде — в мозге, в почках, в легких, в репродуктивных органах, в сердце . Например, вазоинтестинальный пептид (обнаруженный в кишечном тракте, но еще влияющий на тонус кровеносных сосудов, а также связанный с возрастными заболеваниями мозга) синтезируется и в нервной ткани, а давно известный пептидный гормон окситоцин имеет отношение не только к родовой деятельности, но и к регуляции памяти. Кроме того, пептиды могут транспортироваться: образующийся в гипоталамической области мозга аргинин-вазопрессин переносится по ходу нервного волокна в гипофиз, откуда попадает в кровь (целиком или в виде фрагментов). Циркулируя с током крови, пептиды становятся регуляторами по принципу “ВСЕМ-ВСЕМ-ВСЕМ” — доступными тому органу, который готов воспринять этот сигнал.

Теории “специального” пептида, о чем речь шла выше, противостоит идеология АНСАМБЛЯ регуляторных пептидов. Системы пептидов связаны биохимической “родословной” (структурой, биосинтезом, ферментами), сопряжены в функциональном отношении (“подстраховкой”, кооперацией, ограничением функции), наконец, они осуществляют обратную связь после реализации физиологического акта — передают сигнал генному аппарату клетки для стимуляции синтеза новых молекул .

Биохимическая цепочка биогенеза нейропептида завершается его взаимодействием со “своим” рецептором на основе химического закона “узнавания”. С этого момента процесс обретает новое качество — он превращается в результат. Обнаружение специфических для определенного нейропептида рецепторов в какой-либо клетке, ткани, органе означает его причастность к регуляции исследуемого процесса. Рецепторы обнаружены почти для всех физиологически значимых пептидов. Более того, для многих из них установлены подтипы рецепторов, специфичных для различных клеток и для определенных химических вариаций пептида. Типична, например, ситуация, когда фрагмент большой молекулы пептида, образовавшегося в результате ее ферментативного расщепления, становится антагонистом “своего же” рецептора.

Знаменательна история открытия опиоидных (морфиноподобных) нейропептидов. В 1972 г. шотландские фармакологи Костерлиц, Хьюз, Голдштейн и Снайдер обнаружили в нервной ткани рецепторы, лигандные (т.е. предпочтительно связывающиеся) для морфина — вещества, которое не синтезируется в клетках животных. Но это открытие означало: если есть воспринимающая субстанция — рецептор, в организме должен быть и его “контрагент” — вещество, специфически связывающееся с этим рецептором. Так были открыты энкефалины и эндорфины — первые эндогенные опиоидоподобные нейропептиды. Обнаружение специфичных рецепторов означает возможность фармакологического воздействия на физиологическую функцию с помощью веществ, имитирующих структуру пептида, которые будут действовать как антагонисты рецепторов или агонисты-усилители физиологического эффекта. Способ управления физиологической функцией, а значит возможность воздействия на патологические процессы с помощью таких препаратов представляет огромный интерес для современной фарминдустрии, где исследовательские, медицинские и финансовые интересы связаны короткой “упряжкой”.

Классификация

В категорию НП включают обычно малые и средние по размеру пептиды — от 2 до 50-60 аминокислотных остатков. Более крупные пептиды, в число которых входит ряд гормонов, некоторые факторы роста клеток и ряд других факторов, содержат, как правило, свыше 100 а.о., и их относят обычно к категории регуляторных белков. Большинство НП представляет собой линейные пептиды. С-концевые аминокислоты в них нередко амидированы, N-концевые остатки глутаминовой кислоты часто представлены в виде пироглутамата. Другие модификации аминокислотных остатков встречаются редко.

Многие из НП выполняют функциинейромедиаторов, передающих сигнал в пределах синапса, подобно классическим нейромедиаторам непептидной природы. При этом они, как правило, "сотрудничают" с непептидными медиаторами. В одном и том же нервном окончании локализованы определенные комбинации непептидного нейромедиатора с одним, двумя, а иногда и тремя НП. В зависимости от частоты и длительности импульсации они выделяются совместно или раздельно, иногда такие НП называют ко-нейротрансмиттерами или ко-нейромедиаторами. Кроме участия в передаче сигнала в синапсе НП способны осуществлять передачу информации и на более значительные дистанции — в небольших зонах, в органе и даже в пределах целого организма. В этом случае их функции неотличимы от функций гормонов (в том числе гистогормонов). Объектом дистантного действия НП являются пре- и постсинаптические зоны нейронов, а также другие клетки. НП могут при этом облегчать или тормозить передачу импульса и оказывать другие влияния на состояние нейрона, т.е. функционировать как нейромодудяторы.

 Скачать реферат