Эндогенные болеутоляющие системы мозга

В настоящее время регуляцию болевой чувствительности предлагается рассматривать с позиции системы диффузного ноцицептивного тормозного контроля (D/ Le Bars et al.,1983-1989). Суть ее состоит в том, что само ноцицептивное воздействие может модулировать афферентный вход на сегментарном уровне. В реализации этого эффекта существенное значение имеют нисходящие тормозные влияния из супрасегментарных

структур. Весьма упрощенно можно полагать, что высокопороговая импульсация, возникающая в результате нарушения исходного взаимодействия на сегментарном уровне, поэтапно достигая различные отделы мозга, в том числе коры, формирует перцепцию боли и вызывает разнообразные (моторные, вегетативные, эмоциональные) сдвиги, сопровождающие это ощущение. Одновременно на каждом уровне ЦНС высокопороговый афферентный поток «запускает» системы, влияние с которых ориентировано на иерархически ниже расположенные структуры. Каждое вышерасположенное антиноцицептивное звено включается в том случае, когда исчерпана адаптационная возможность гомеостатических механизмов предшествующих уровней.

2. Антиноцицептивные системы и рецепторы

Различают 4 антиноцицептивные системы: нейронную опиатную (энкефалиновую), гормональную опиатную (эндорфиновую), нейронную неопиатную (адренергическую, дофаминергическую, серотонинэргическую и пр.), гормональную неопиатную (пептиды и другие регуляторы). Однако такое деление весьма условно, так как все они весьма тесно взаимосвязаны между собой как функционально, так и морфологически.

Наиболее изучены на сегодняшний день опиоидэргические механизмы регуляции боли. Опиатные рецепторы имеются на всех уровнях антиноцицептивной системы, но наибольшие их скопления обнаруживаются в релейных станциях переключения ноцицептивной импульсации и особенно в заднем (дорсальном) роге спинного мозга, в нисходящих ингибирующих путях от головного к спинному мозгу, гигантоклеточном ядре и таламусе. Наибольшее практическое значение имеют три основных типа опиатных рецепторов: m- (мю), k- (каппа) и d- (сигма) рецепторы. Плотность их распределения в разных отделах мозга неодинаковая. В коре головного мозга преобладают k-рецепторы, а «d-» больше, чем «m-». В стволе же мозга и спинном мозге содержание «d-» и «m-» примерно одинаковое и больше, чем «k-».

Активация m-рецепторов приводит к спинальной и супраспинальной аналгезии, причем подавляются все ноцицептивные реакции, вызываемые термическим, механическим, электрическим или химическим болевым раздражением. Воздействующие на них препараты кроме аналгезии вызывают эйфорию, седативный эффект, гипотермию, психическую и физическую лекарственную зависимость, угнетение дыхательного центра и желудочно-кишечного тракта.

d-рецепторы обеспечивают аналгезию, в том числе и спинальную, что объясняется высокой плотностью этих рецепторов во внешних слоях задних рогов спинного мозга, угнетение дыхания. Их активация вызывает изменение поведенческих реакций.

k- рецепторы в эксперименте наиболее эффективны на моделях так называемой висцеральной боли. Однако по клинической эффективности их агонисты уступают агонистам m-рецепторов. Обеспечивают седативный, психомиметический (в том числе галлюцинации), а также симпатоактивирующий эффект, учащение дыхания, манию, миоз.

На современном этапе доказано существование не только отдельных типов рецепторов, но и их подтипов (изорецепторов), аналогично тому, как подразделяются рецепторы классических нейромедиаторных систем.

В зависимости от характера взаимодействия с опиатными рецепторами опиаты (вещества, извлекаемые из опия) и опиоиды (вещества естественного или искусственного происхождения, имеющие сходство с морфином по фармакологическим свойствам) могут быть агонистами, частичными агонистами, антагонистами и агонистами-антагонистами.

Препараты, которые при воздействии на рецепторы вызывают развитие максимально полного эффекта, называют агонистами. Частичные агонисты слабее активируют рецепторы и вызывают реакцию, не достигающую максимальной, поэтому они слабее полных агонистов. Антагонисты связываются с рецепторами, но не активируют их. Одни и те же препараты могут возбуждать одни рецепторы и блокировать другие (смешанный тип действия - агонисты-антагонисты).

Используемые в анестезиологии опиаты и опиоиды обладают различным сродством к опиатным рецепторам, что необходимо учитывать в практической деятельности. Например, одновременное применение агонистов с агонистами-антагонистами может привести к ослаблению аналгетического эффекта.

Эндогенные опиоидные вещества, обусловливающие активацию этих рецепторов, называются лигандами. Наибольшее значение из них имеют два типа: эндорфины и энкефалины. Они являются пептидами и в организме подвергаются действию пептидаз. Энкефалины обладают высоким сродством к d-рецепторам и сравнительно небольшим - к k-рецепторам. Для эндорфинов (b-эндорфин) характерен равный аффинитет к m- и d-рецепторам, но они слабо взаимодействуют с k-рецепторами.

Энкефалины (мет-энкефалин и лей-энкефалин) присутствуют в органах желудочно-кишечного тракта, в симпатической нервной системе и в надпочечниках (в их мозговом слое). Заметное их количество находят в зонах ЦНС, участвующих в антиноцицепции: в периакведуктальном сером веществе (центральное серое вещество), в ростровентрикулярной части продолговатого мозга, в пластинах Рекседа I, II, V и Х. Они образуются в гипофизе и гипоталамусе и оттуда поступают в нейрогипофиз. Предполагается, что они выполняют функцию нейротрансмиттеров и нейромодуляторов, контролируя высвобождение различных нейромедиаторов.

Эндорфины локализуются в секреторных гранулах гипофиза и высвобождаются вместе с АКТГ. Они представлены β-эндорфином, который образуется в результате гидролиза β-липотропина, не обладающего опиатоподобной активностью. β-эндорфин обнаруживается в гипоталамусе, периакведуктальном сером веществе и в области голубоватого места, где ему отводится роль нейромедиатора и нейромодулятора. Он выделяется и в кровь, а также в спинномозговую жидкость, что позволяет ему контактировать с опиатными рецепторами, расположенными на всех уровнях ноцицептивной системы, включая периферические рецепторы.

Эндогенная опиоидная система, через которую реализуется действие опиоидных аналгетиков, не имеет непосредственного отношения к регуляции реакций организма на боль. Эта регуляция происходит посредством других центральных, но неопиатных механизмов. Среди них важнейшее место принадлежит адренергическим структурам, осуществляющим регуляцию гемодинамических сдвигов при боли, не поддающихся коррекции опиатами. Значительная часть адренергических структур сосредоточена в латеральном отделе ствола и промежуточном мозге, особенно ими богата ретикулярная формация. Часть их аксонов идет к коре, другая – к нижележащим образованиям мозга. Если активировать центральные адренергические структуры, то формируется аналгезия с подавлением эмоционально-поведенческих и гемодинамических проявлений боли. Причем адренергические механизмы супрасегментарного уровня регулируют гемодинамические реакции с участием α2-рецепторов, а сегментарно-поведенческие проявления реализуются через α1-адренорецепторы. В настоящее время имеются веские доказательства сопряженного участия опиоидергических и адренергических механизмов в регуляции болевой чувствительности. Угнетение ноцицептивных реакций под влиянием опиатов и опиоидов обусловлено усилением процессов нисходящего торможения структур спинного мозга, которое реализуется через норадренергические системы. Установлено совместное распределение на всем протяжении спинного мозга симпатических преганглионарных нейронов и энкефалинергических волокон и обнаружено, что α-адренорецепторы и опиатные рецепторы локализуются в одних и тех же поверхностных слоях задних рогов спинного мозга. Адрено- и опиатные рецепторы могут взаимодействовать и модулировать ноцицептивную передачу в спинном мозге. Взаимодействие адренергических и опиоидергических механизмов может осуществляться через разные рецепторы, но с последующим запуском общего аналгетического механизма на уровне головного и спинного мозга. Фармакологическое воздействие на α2-адренорецеторы их агонистами (клонидин/клофелин, гуанфацин, левадопа) в значительной степени устраняет прессорные реакции кровообращения при боли, вызывает гипоалгезию и значительно повышает аналгетическое действие наркотических анальгетиков, что находит применение в клинической практике.

 Скачать реферат