Ноотропные и нормотимические препараты

Согласно этой теории, при маниакальном состоянии возникает относительная недостаточность в холинергической активности по отношению к норадренергической активности, а при депрессии – противоположное соотношение. Эти результаты стали обоснованием назначения холиномиметических препаратов (например, физостигмина) при лечении острого маниакального состояния. Так, однократная в/в дозировка физостигми

на в течение одного часа вызывает переключение маниакального состояния в депрессивное.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)

ГАМК является в ЦНС основным ингибитором нейротрансмиттеров. Кроме того, ее действие проявляется и в истощении катехоламинергической системы. ВПА, КБЗ и литий вызывают повышение активности ГАМК.

Система вторичных мессенджеров

Взаимодействие лития с системой вторичных мессенджеров, в частности с фосфоинозитидным циклом, может вызывать истощение запасов свободного инозитола и влиять на внутриклеточное действие кальция. Такой антагонист, как верапамил, снижает активность кальциевых канальцев и тем самым уменьшает внутриклеточную концентрацию Са-(2+), что делает его потенциальным антиманиакальным средством, хотя практическое значение действия этого вещества остается неясным. Литий может действовать также па G-протеины, аденилатциклазу и протеинкиназу изоэнзимов типа С, которые являются составными элементами системы нейрональной передачи сигнала. Регулирующее действие лития на экспрессию генов в ЦНС может играть важную роль в способности этого препарата оказывать долгосрочное действие на устойчивость настроения.

Мембранная и катионная гипотезы

При аффективных расстройствах наиболее часто обнаруживают нарушения активности натрия и кальция. В ряде исследований Dubovsky и др. измеряли внутриклеточную концентрацию ионов кальция у больных биполярным расстройством в маниакальном и депрессивном состояниях. Они обнаружили у четырех больных в маниакальном состоянии и у пяти больных в депрессивном состоянии снижение среднего значения внутриклеточной концентрации кальция в отличие от семи здоровых лиц, у которых в анамнезе не было указаний на аффективные устройства. Обнаружение этого феномена в тромбоцитах и лимфоцитах подкрепляет предположение о нарушении гомеостатических механизмов поддержания уровня концентрации кальция в клетке (например, нарушения клеточной мембраны, активности G- белков и др.)

Это может указывать на вероятность этого феномена не только в клетках периферических тканей, но и в тканях нервной системы.

Антагонисты кальция (например, верапамил, нимодипин) могут также блокировать действие дофамина, серотонина и эндорфинов через их влияние на механизм переноса натрия и кальция. Таким образом, они могут действовать как потенциальные антиконвульсанты. Подобное действие может одновременно быть и антиманиакальным.

Основой в других исследованиях аминных нейротрансмиттеров и нейроэндокринных функций при аффективных расстройствах стали клеточные механизмы ионного транспорта. Литий и антагонисты кальция блокируют поступление кальция внутрь клетки, а также мобилизацию его внутриклеточного запаса и тем самым тормозят электрическую активность в нейронах и стабилизируют их мембраны. Меltzeг говорит о специфическом макромолекулярном комплексе, состоящем из натрий-калиевых и кальциевых насосов, ионных канальцев и анкирина, содержание которого меняется при аффективной патологии [7].

Попытки выяснения патогенетических механизмов действия нормотимических препаратов как на нейрофизиологическом, так и на биохимическом уровнях не привели к сколько-нибудь определенным результатам. Воздействие препаратов на норадренергическую или серотонинергическую системы весьма противоречиво, чтобы объяснить сходство их нормотимического действия.

Наиболее часто в последнее время нормотимический эффект связывают с воздействием на ГАМК-ергическую систему. Известно, что периферические ГАМК-ергические рецепторы принимают участие в регуляции активности кальциевых каналов и функциональной стабилизации клеточных мембран. Оказалось, что высокие дозы карбамазепина и солей вальпроевой кислоты, подобно солям лития, снижают метаболизм ГАМК путем ингибирования ее трансаминазы в гиппокампе, базальных ганглиях и коре головного мозга. ГАМК же является пресинаптическим модулятором дофаминергических нейронов, чем, соответственно, и тормозит гипотетический пусковой механизм циркулярных фаз.

Кроме антидофаминергического эффекта, определенным сходством нормотимики обладают во влиянии на холинергическую систему. Было высказано предположение, что эти препараты прерывают нейрональную передачу за счет подавления натрий-проводимости на уровне клеточной мембраны и регулирования переноса через нее моновалентных катионов.

Помимо активного влияния на основные нейромедиаторные системы, центральное действие связано также с влиянием на бензодиазепиновые и опиатные рецепторы, с подавлением активации аденилатциклазы циклического аденозин- и гуанизинмонофосфатов и целым рядом других механизмов. Этим, наверное, можно объяснить широкий спектр показаний к применению солей лития и антиконвульсантов с нормотимической активностью. Помимо эпилепсии, карбамазепин, в частности, с успехом используется для лечения состояний паники, обсессивно-фобических расстройств, агрессивности, невралгии черепно-мозговых нервов, мигреней, спинной сухотке, фантомных болях, парестезиях при рассеянном склерозе и т.д.

Основываясь на известной общности нормотимического и противосудорожного эффектов антиконвульсантов, Ваllenger, Post R.М, (1983) распространили теоретическую модель амигдалярного киндлинга ("зажигания"), описанную при развитии экспериментального судорожного синдрома, на возникновение аффективных нарушений. Этот феномен объясняет развитие пароксизмальных проявлений существованием длительных, строго периодичных, подпороговых, неспецифических раздражении мозговых структур, которые в конце концов приводят к понижению судорожного порога и запуску саморазвивающейся в дальнейшем пароксизмальной активности. Действие антиконвульсантов выражается в блокаде этого механизма. При аффективных психозах подобные явления развиваются вследствие неспецифических раздражений (в том числе, в виде "бытового стресса") в лимбических структурах и миндалевидном комплексе мозга, что, в конечном итоге, истощает ингибирующий потенциал ГАМК-ергической системы.

Не вдаваясь в дальнейшие подробности, можно утверждать - нормотимики затрагивают большинство биологических и нейромедиаторных систем организма, что требует повышенной ответственности и внимания врача, рекомендующего их длительный прием.

На клиническом уровне все нормотимические препараты, помимо способности нивелировать аффективные циркулярные колебания, обладают отчетливым антиманиакальным эффектом. Антидепрессивное действие при лечебном и, в меньшей степени, при профилактическом применении выражено значительно слабее. Имеются также данные, что все они оказывают минимальное регулирующее или замедляющее влияние на биологические ритмы в целом, в том числе - на циркадианный. Это, в частности, обнаруживается в нормализации ритма "сон - бодрствование", нарушенного у больных с фазовыми проявлениями. Интересно, что другие психотропные средства, прежде всего трициклические антидепрессанты, а также женские гормональные препараты типа эстрадиола, действуют в протиположном направлении и способны ускорять биологические ритмические процессы, в том числе и фазовые.

 Скачать реферат