Нобелевские лауреаты в иммунологии

Сподвижниками Доссе в это время были Ф. Киссмейер-Нильсен и многие др. Они, как до них это делали исследователи фагов, объединились в интернациональную труппу, члены которой в конце 1960-х - начале 1970-х годов регулярно обменивалась информацией, в том числе путем периодического проведения рабочих совещаний по гистосовместимости. Движущим фактором прогресса в этой области была вера членов групп

ы в то, что результаты их труда позволят решить главную проблему, связанную с пересадками органов.

Работая с Эдельманом (Нобелевская премия 1972 года), Бенасерраф обнаружил, что одни морские свинки в ответ на введение простых антигенов (синтетических полипептидов) вырабатывали антитела, другие - нет. Бенасерраф понял, что способность реагировать таким образом детерминированна генетически. Он назвал эти факторы Ir-генами (англ, immune response - иммунный ответ). В 1965 году его коллеги описали подобные гены у мышей и выяснили, что они входят в МНС. В конце 1960-х годов Бенасерраф и его сотрудники в опытах на морских свинках чистых линий проверили эти данные.

В 1976 году другие авторы показали, что белки-продукты трансплантационных генов регулируют процесс, в ходе которого Т-лимфоциты отличают нормальные клетки своего организма от чужих (трансплантат) или переродившихся своих (опухоль) клеток. Иммунная система постоянно следит за тем, чтобы собственные клетки тела не изменяли своих уникальных поверхностных характеристик. Изменение этих характеристик может произойти при встрече с вирусом или когда нормальная клетка трансформируется в клетку опухоли. Именно в этих случаях способность отличать «свое» от «не-своего» становится очень важной; изменившиеся клетки должны быть обнаружены и уничтожены. Вскоре было выяснено, что Ir-гены, как и трансплантационные гены, входят в состав МНС. Продукты трансплантационных генов получили название молекул класса I. а продукты Ir-генов — молекул клаcca II.

Таким образом, главное назначение МНС — организация системы иммуннологического надзора, а отторжение трансплантатов лишь побочный результат деятельности МНС. В нормальном организме иммуннологический надзор сбалансирован так, чтобы организм внезапно не отреагировал против своих же собственных здоровых клеток. Если же такое случается, то возникают аутоиммунные заболевания, такие как, например, ревматоидный артрит.

Глава 13. 1984 Нильс К. Ерне (1911-1994), Георг Й. Келлер (1946-1995) и Сезар Мильштейн (1927-2002)

Формулировка нобелевского комитета: «за теории, касающиеся специфичности в развитии и регуляции иммунной системы и открытие принципа производства моноклональных антител».

Нильс К. Ерне

Иммунная система должна распознавать огромное количество чужеродных антигенов и специфически реагировать с каждым. Вопрос о причинах разнообразия в иммунной системе оставался долгое время открытым. Как лимфоциты развивают свои жизненно важные свойства и как они создают высокочувствительную систему распознавания антигенов? Все это озадачивало многие поколения исследователей.

В 1955 году Ерне предложил теорию естественного отбора в антителообразовании. Согласно этой теории каждый индивид имеет огромное количество естественных антител со специфичностями для всех антигенов, с которыми его организм может встретиться. Антитела развиваются уже во внутриутробной жизни, то есть в отсутствии каких-либо внешних антигенов. Когда появляется чужеродный антиген, он выбирает себе наиболее подходящую молекулу антитела. Реакция «антиген-антитело» стимулирует производство антител именно этой специфичности. Эта теория противоречила инструктивным теориям, которые преобладали в то время. Согласно этим теориям, антиген служит шаблоном для производства антител. В теории естественного отбора Ерне подразумевается, что возникновение огромного числа специфичностей антител происходит независимо от экзогенных антигенов. Эти представления и составляют основу современной иммунологии.

Если теория естественного отбора трактует вопросы созревания иммунной системы после того, как она приобрела способность реагировать с антигеном, то в теории соматического природы иммунного распознавания (1971) Ерне объяснил, как созревают лимфоциты, способные реагировать с антигеном. Он предположил, что каждый индивид обладает всеми генами, необходимыми для производства антител и антителоподобных молекул, которые могут связывать все сильные трансплантационные антигены. Ерне полагал, что лимфоциты созревают в тимусе и в других лимфоидных органах. Клетки, распознавшие антигены, активируются и начинают делиться. По мере того, как в быстро делящихся клетках накапливаются мутации, могут развиваться новые иммунологические специфичности. В то же самое время специфичности лимфоцитов к собственным трансплантационным антигенам ослабляются. Зрелые лимфоциты распознают чужеродный антиген. Теория объясняет, как иммунная система нормально созревает под влиянием собственных антигенов. Она также объясняет, как иммунологическая специфичность регулируется генами, принадлежащими к системе трансплантационных генов.

В теории сети Ерне (1974) объясняет, как регулируется специфический иммунный ответ. Основанием для теории стало наблюдение того, что антитела могут вызывать образование апти-антител, направленных против антиген-связывающих структур первого антитела. Кроме того, анти-антитела могут стимулировать производство следующею поколения антител - анти-анти-антител. По существу, этот каскад антител бесконечен, он последовательно добавляет иммунной системе всё новые специфические свойства. Различные поколения антител или стимулируют, или подавляют производство друг друга. В обычных условиях сеть сбалансирована. Однако когда появляется антиген, равновесие нарушается. Иммунная система пробует восстановить равновесие, что ведет к иммунному ответу на антиген. Теория мощно стимулировала исследования и привела к более глубокому проникновению в природу иммунной системы. Позднее она была приложена к диагностике и лечению болезней.

Георг Й. Келлер и Сезар Мильштейн

Известно, что в организме есть клетки - лимфоциты, которые могут производить миллионы различных антител. Однако каждая отдельная клетка может производить антитела только с определенной специфичностью. Причина возникновения множества антител - не более, чем обилие лимфоцитов. Если организму представлен некий чужеродный антиген, может произойти активация лимфоцита, который случайно обладает способностью опознавать именно данный антиген. Этот лимфоцит начинает делиться и формирует клеточный клон, производящий идентичные моноклинальные антитела. В обычных условиях развитие клона находится под жестким контролем. Иногда же организм теряет контроль над антителопродуцируюшим клоном, что может привести к возникновению особого типа опухоли - миеломы. Клетки миеломы обычно сохраняют способность производить определенные антитела.

Антителопродуцирующие лейкоциты - это высокоспециализированные клетки. Поэтому они не могут долго жить в культуре клеток (вне организма). Клетки миеломы,

 Скачать реферат