Инновационный путь развития технологии создания новых лекарственных средств
Рисунок 4 – Модели молекулы ГАМК. а) оптимизация молекул ГАМК в воде; б) вытянутая конформация; в) свернутая конформация.
Была выдвинута гипотеза, что взаимодействие молекулы ГАМК и рецептора обусловлено конформацией молекулы ГАМК. Положение ионов N+ и О- и расстояние между ними обуславливает образование
комплекса между рецептором и медиатором. Образованный комплекс изменяет проводимость мембраны за счет образования пор.
Для проверки гипотезы была построена модель рецептора по аминокислотной последовательности, полученной из базы данных RCSB.PDB (Protein Data Bank), в специализированной программе DeepView – TheSwissPdbViewer v3.7. Построенная модель приведена на рисунке 5.
Рисунок 5 - Модель рецептора ГАМК.
Как видно из модели ГАМК-рецептора в центре есть канал для связывания с молекулами ГАМК. Размеры канала составляют 6,65 Ао, а размер комплекса из трех молекул вытянутой конформации ГАМК составляет 6,012 Ао, что позволяет предположить что взаимодействие происходит именно поэтому месту [11].
3.2 Определение биологической активности при помощи программы PASS
Объектом является химическое соединение – дикаин.
Структурная формула дикаина:
Температура плавления 147-150. Соединение представляет белый кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде и спирте. Дикаин сильное местноанестезирующее средство, обладающее высокой токсичностью. Применяют в глазной и оториноларингологической практике при некоторых оперативных вмешательствах, а также для анестезии.
Были предложены варианты новых структур для компьютерного дизайна молекулы дикаина с целью снижения его токсичности с сохранением или даже усилением анестезирующих свойств.
Введение в бензольное кольцо «облагораживающей» карбоксильной группы и замена диметиламиногруппы на более фармакоактивную диэтиланиногруппу позволит снизить токсичность соединения, облегчить гидролиз сложноэфирной связи с высвобождением антигистаминного фрагмента - диэтиламиноэтанола.
Алифатический радикал н-бутил в структуре дикаина усиливает фармакологический эффект. При замене его на адреналиновый фрагмент ожидается получить более яркое анестезирующее действие.
К настоящему времени известно, что биологические системы не делают различия между плоскими кольцами, поэтому при замене ароматической основы н-аминобензойной кислоты на никотиновую (или изоникотиновую) кислоту изменяется полярность молекулы, облегчается задача введения различных заместителей в ароматическое кольцо. К тому же, аминопроизводные никотиновой кислоты (кордиамин) являются стимуляторами центральной нервной системы.
Один из наиболее эффективных анестетиков, промедол, содержит в структуре вместо ароматического пиридинового кольца пиперидиновое, что является предпосылкой для модификации молекулы дикаина.
Условно новым структурам дали названия:
1) Структура 1 – карбоксиструктура;
2) Структура 2 – адреноструктура;
3) Структура 3 – никотиноструктура;
4) Структура 4 – пиперидиноструктура.
Примеры структур приведены на рисунке 6.
Рисунок 6 – Предложенные структуры.
При помощи программы HyperChem была доказана возможность существования данных соединений путем оптимизации молекул и построения графиков потенциальной энергии. По графикам были обнаружены максимумы и минимумы, что подтверждает существования молекулы по квантовым расчетам.
После доказательства существования молекулы была проведена проверка биологической активности на программе PASS. Сводный анализ биологической активности дикаина и новых структур приведены в таблице 1.
Современная версия компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS C&T (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training) реализована в 1998 году. Она включает в себя обучающую выборку, содержащую более 45000 биологически активных веществ с известной биологической активностью, и охватывает более 400 фармакологических эффектов, механизмов действия, а также мутагенность, канцерогенность, тератогенность и эмбриотоксичность[12].
Таблица 1 Таблица биологической активности ряда веществ
Характеристика фармакологической активности |
Основная структура |
Модифицированные структуры | |||
Дикаин
|
Структура 1 Карбоксиструктура |
Структура 2 Адреноструктура
|
Структура 3 Никотиноструктура |
Структура 4Пиперидноструктура
| |
1. Спазмолтик |
0,603 0,023 |
0,591 0,025 |
0,620 0,021 |
0,683 0,017 |
0,680 0,015 |
2. Сосудорасширяющее средство |
0,511 0,048 |
0,367 0,095 |
0,472 0,059 |
0,548 0,031 |
0,537 0,042 |
3. Антагонист кальциевых каналов |
0,405 0,015 |
0,264 0,051 |
0,362 0,020 |
0,326 0,026 |
0,411 0,014 |
4. Антигипер-тензивный |
0,350 0,107 |
0,301 0,142 |
0,237 0,211 |
0,364 0,098 |
0,402 0,078 |
5. Агонист β-адренорецепторов |
0,114 0,098 |
0,113 0,101 |
0,139 0,043 | ||
6. Токсичный |
0,323 0,166 |
0,331 0,160 |
0,291 0,188 | ||
7. Тератоген |
0,219 0,214 |
0,233 0,195 |
0,243 0,182 | ||
8. Антагонист β-адрено-рецепторов |
0,092 0,091 |
0,092 0,09 | |||
9. Диуретик |
0,211 0,144 | ||||
10. агонист -адренорецепторов |
0,144 0,041 | ||||
11. Агонист α-адренорецепторов |
0,133 0,119 |
0,253 0,075 | |||
12. Антагонист -адренорецепторов |
0,233 0,051 |