Нейрохимические основы памяти

Одной из наиболее обоснованных концепций, рассматривающих процессы такого рода, является гипотеза Линча и Бодри. Суть гипотезы состоит в следующем. Концентрация ионов кальция вблизи постсинаптической мембраны оказывается повышенной после серии приходящих к синаптическому аппарату нервных импульсов. В результате этого в мембране постсинаптического нейрона происходит активация кальций-зависимой п

ротеиназы — калпеина. Калпеин, в свою очередь, расщепляет один из расположенных здесь структурных белков — фодрин. При этом обнажаются чувствительные к глутамату рецепторы, которые в обычных условиях блокированы фодрином. Увеличение числа активных рецепторов глутамата может обусловливать состояние повышенной проводимости синапса, которое длится не менее нескольких суток.

Хотя эта гипотеза еще не может считаться окончательно доказанной, она подтверждается целым рядом экспериментов. Часть таких экспериментов основана на применении агентов, избирательно связывающих ионы кальция. Подведение этих агентов к клеткам, реагирующим на глутамат, нарушает состояние повышенной проводимости синаптического аппарата. Ингибитор протеиназ — лейпептин — в ряде случаев препятствует формированию памяти. Кроме того, при электронно-микроскопическом анализе постсинаптигческих мембран глутаминергических синапсов показано, что после прохождения нервных импульсов здесь увеличивается число малых отростков, которые, по всей вероятности, являются рецепторами глутамата. Наконец, показательно, что под влиянием ионов кальция связывание глутамата увеличивается именно в тех областях мозга, которые, судя по нейрофизиологическим данным, принимают наиболее активное участие в процессах обучения и консолидации, а именно, в коре и гиппокамие.

Участие ионов кальция в процессах, связанных с механизмами памяти, не ограничивается активацией рецептора глутамата. К числу других реакций относится активация в нервной клетке специфических элементов, осуществляющих фосфорилирование белков — протеинкиназ. Некоторые из протеинки-наз активируются ионами кальция при обязательном участии таких характерных для состава мембран соединений, как фосфоинозитиды, фосфоинозитолы и диацилглицерол, которые, как известно, образуются при прохождении нервного импульса одновременно с изменением концентрации кальция. Одна из протеинкиназ — протеинкиназа С, чья активность модифицируется ионами кальция и фосфолипидами, фосфорилирует ряд белков, содержащихся в синаптических мембранах, в том числе белок В-50. С фосфорилированием этого белка тесно связан уровень фосфорилирования фосфоинозитидов, которые, как полагают, оказывают значительное влияние на заряд и состояние ионных каналов постсинаптической мембраны и, следовательно, на степень "проторенности" синапса.

Дополнительным свидетельством значения фосфорилирования протеинкиназой С белка В-50 служат результаты экспериментов с долговременной синаптической потенциацией нейронов гип-покампа. Феномен долговременной синаптической потенциа-ции заключается в том, что после длительного высокочастотного раздражения нервной клетки ее ответ на приходящие импульсы в течение довольно продолжительного времени оказывается усиленным. Это явление в настоящее время служит одной из основных моделей нейронной пластичности, которая, как было сказано, в свою очередь используется для изучения механизмов памяти. В ряде экспериментов различных исследователей было показано, что во время долговременной синаптической потенциации нейронов гиппокампа происходит резкая активация фосфорилирования белка В-50 протеинкиназой С.

Весьма перспективной представляется новая проблема, основанная на активации ионами кальция кальмодулин-зависи-мой протеинкиназы II. Последняя замечательна тем, что после первичной активации она способна к аутофосфори-лированию, поддерживающему далее ее активность и активность вновь синтезируемых молекул этого фермента в течение очень длительного времени. К3П II локализована в синапсах и может таким образом участвовать в механизмах длительного изменения проводимости данного синапса.

В последнее время внимание ряда исследователей привлекает возможная роль ганглиозидов в кальций-зависимых синаптических процессах. Ганглиозиды способны, в частности, активно участвовать в стимуляции как глутаматных рецепторов коры и гиппокампа. При этом необходимым условием является образование комплексов ганглиозидов с ионами кальция.

Изменение состояния синаптического аппарата при прохождении нервного импульса может влиять также еще на одну группу биохимических процессов — синтез циклических нуклеотидов. При этом может происходить как активация, так и ингибирование ферментов этой системы. Модификация деятельности циклазной системы может осуществляться путем прямого воздействия через рецептор медиатором или комедиатором на аденилат или гуанилатииклазу. Активация циклазных систем связана с увеличением концентрации ионов кальция, так как некоторые циклазы являются кальций-зависимыми ферментами. Синтезированные в результате циклические нуклеотиды — цАМФ и цГМФ, в свою очередь, активируют некоторые протеинкиназы, оказывающие влияние на фосфорилирование ряда белков.

Изменение интенсивности фосфорилирования ряда белков, в частности белков хроматина, РНК-полимеразы и рибосом может влиять на синтез некоторых нейроспецифических белков. Наиболее исследованы два белка — белок S-100 и белок 14-3-2. Оба белка считаются нейроспецифическими, так как их содержание в головном мозге значительно превышает количество, обнаруживаемое в любом другом органе. При этом показано, что белок 14-3-2 содержится главным образом в нейронах, a S-100 — в клетках алии. Кроме того, S-100 обнаружен в синапсах, что дает основание полагать, что он участвует в формировании связей между нейронами.

Было показано, что содержание белка S-100 в нейронах гиппокампа начинает возрастать примерно через час после обучения, достигает максимума через 3-6 ч и через несколько суток возвращается к исходному уровню. Сходная динамика обнаружена и для процесса обновления белка 14-3-2, оцениваемого по скорости включения в него меченого лейцина.

Свидетельством в пользу того, что нейроспецифические белки принимают участие в процессах памяти, служат эксперименты, в которых показано, что введение антисыворотки к белку S-100 в желудочки мозга нарушает обучение крыс. Спонтанное поведение, в частности двигательная активность, при этом не изменялась. Кроме того, необходимо иметь в виду общеизвестные факты, говорящие о том, что подавление синтеза белка в мозге ведет к нарушению фазы консолидации и формирования ООП и ДПП. Таким образом, есть все основания считать, что в основе продолжительных типов ООП лежит синтез определенных нейроспецифических белков, которые могут встраиваться в синоптические мембраны.

К числу процессов, способных опосредованно влиять на обучение, относится также модификация синтеза нуклеиновых кислот. В недавнем прошлом среди исследователей было распространено представление о том, что запоминаемая информация хранится в клетках мозга в виде последовательности нуклеотидов во вновь синтезированных нуклеиновых кислотах. В связи с этим ссылались на большое количество экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что при обучении происходит увеличение синтеза некоторых фракций РНК, в том числе таких, состав которых отличается от последовательности нуклеотидов, характерной для РНК необученных животных. По современным представлениям, однако, эти данные объясняются не синтезом принципиально новой РНК, последовательность нуклеотидов в которой не была закодирована в клетке, а включением, экспрессией участков генома, ответственных за описанный синтез нейроспецифических белков, связанных с обучением.

 Скачать реферат