Нейрохимические основы памяти

Перестройка регуляторной системы генома возможна на уровне ДНК посредством вырезания и транслокации участков ДНК, амплификации различных участков и ковалентной модификации нуклеотидов метилированием и деметилированием. Первые две группы процессов связаны с синтезом ДНК. Р.Касол и соавторы показали, что у золотых рыбок при внутрижелудочко-вом введении питозинарабинозы быстро, сильно и устойчиво

происходит подавление включения 3Н-тимидина в ДНК мозга, но не обнаруживается сколько-нибудь заметного влияния на формирование условно-рефлекторного навыка. Авторы работы сделали из этого вывод, что синтез ДНК не является необходимым для формирования и сохранения памяти. Следует отметить, однако, что этот вывод не вполне вытекает из условий и результатов их работы. Действительно, на приводимых авторами радиоавтографах мозга золотых рыбок видно, что преобладающий вклад в общее включение введенного в мозговые желудочки меченого предшественника в ДНК мозга вносят сильно метящиеся клетки в структурах, окружающих место инъекции. В этом случае подавление суммарного включения предшественника на 95% не исключает возможности гораздо меньшего подавления синтеза ДНК в структурах, наиболее удаленных от места инъекции. Относительной сохранностью синтеза ДНК и можно объяснить успешное обучение животных и сохранность навыка.

К выводу о важной роли синтеза ДНК для формирования памяти пришли К.Райнис и соавторы, исследовавшие влияние ингибиторов на формирование и сохранность памяти у мышей. При этом 5-иод-2-дезоксиуридин ухудшал память только при введении за два часа до обучения, а гидроксиламин необратимо нарушал воспроизведение памяти даже при введении через три недели после обучения. Более того, показано, что выработка условных рефлексов пассивного избегания у мышей сопровождается повышением включения меченого предшественника в ДНК различных областей неокортекса, причем это включение не связано с делением и миграцией нервных клеток и преимущественно локализовано в околоядрышковом хроматине. Существенными недостатками этой чрезвычайно впечатляющей по совокупности результатов серии исследований можно считать использование недостаточно специфических для синтеза ДНК ингибиторов и отсутствие удовлетворительных биохимических контролей.

Несколько лет назад появилось сообщение о том, что важную роль в формировании памяти может играть процесс обратной транскрипции. Авторы этого сообщения обнаружили, что в мозге и других тканях крыс присутствует РНК-зависимая ДНК-полимеразная активность. В гиппокампе крыс быстрообучающейся генетической линии эта активность существенно выше, чем у крыс медленно обучающейся линии; более того, процесс выработки пищедобывательного условного рефлекса сопровождается возрастанием этой активности в гиппокампе почти в два раза. По мнению авторов, роль обратной транскриптазы при формировании памяти может состоять в избирательной амплификации специфически активных при обучении генов.

Выработка пищевых и оборонительных условных рефлексов у крыс сопровождается резкой интенсификацией синтеза ДНК в неокортексе. Этот эффект максимально выражен непосредственно после обучения и быстро затухает в последующие часы. Индуцированный обучением синтез ДНК весьма избирателен: он затрагивает главным образом малоповторенные в геноме последовательности ДНК. К сожалению, природа и функциональная роль этих последовательностей и самого избирательного синтеза ДНК остается пока невыясненной. Не исключено, что избирательное включение меченых предшественников при обучении в определенные последовательности ДНК обусловлено процессами репарации, сопряженными с активацией транскрипции в содержащих эти последовательности участках хроматина. Известно, например, что обучение сопровождается повышением активности ДНКаз в мозге крыс.

При выработке условного рефлекса активного избегания Л.Скарони и соавторы наблюдали сходное с уже описанным повышение синтеза ДНК в мозге крыс. Однако при хронической выработке сложного пищедобывательного навыка наблюдали уменьшение синтеза ДНК в большинстве отделов мозга. Исследование уровня синтеза ДНК в клетках разного типа и различных субклеточных органеллах показало, что индуцированные обучением изменения затрагивают ядерную и митохондриальную ДНК нейронов, причем последнюю — в большей степени. В ядерной ДНК эти изменения в разной степени затрагивают разные последовательности ДНК. По-видимому, разнонаправленные изменения в общем уровне синтеза ДНК в мозге при различных типах обучения связаны с тем, что этот показатель является слишком сложной интегральной характеристикой метаболизма ДНК, складывающейся из многих локальных эффектов, каждый из которых зависит от различных протекающих в мозге процессов. Известно, например, что уровень синтеза ДНК в мозге крыс повышается при депривации парадоксального сна, а также, что он испытывает закономерные циркадные колебания, выраженность которых зависит от времени года. Существенность синтеза ДНК для формирования памяти подтверждается также тем, что оба процесса подавляются при действии электрошока.

■ Все эти данные свидетельствуют о возможном участии метаболизма ДНК в процессах формирования и хранения нейрологической памяти. К сожалению, механизмы этого участия пока остаются практически неизученными.

Энзиматическое метилирование остатков цитозина в ДНК клеток животных рассматривается как один из основных механизмов регуляции дифференциальной экспрессии генов. Для огромного количества генов обнаружена обратная корреляция между степенью метилирования остатков цитозина в области промотора и экспрессией.

Степень метилирования ДНК в различных отделах головного мозга и более тонких подразделениях каждого отдела неодинакова. Дексаметазон вызывает повышение, а ареколин — уменьшение степени метилирования ДНК в мозге. Степень метилирования ДНК в мозге крыс возрастает при старении.

При выработке сложного инструментального пищедобывательного условного рефлекса у крыс наблюдали обратимое повышение уровня метилирования ДНК в гиппокампе и неокорте ксе, а при выработке простого пищевого условного рефлекса — также и в мозжечке. Отмеченные изменения уровня метилирования затрагивают главным образом ядерную ДНК нейронов. Значение выявленных обратимых изменений в уровне метилирования ДНК мозга при обучении остается неизвестным. Представляется маловероятным, что они непосредственно связаны с регуляцией транскрипции генов, поскольку, как показали многочисленные исследования последних лет, активность генов мало зависит от общего уровня их метилирования и определяется скорее состоянием небольшого числа "критических" для транскрипции потенциально метилируемых участков в промоторной области. Сами масштабы и сроки обнаруженных сдвигов в метилировании ДНК при обучении свидетельствуют о том, что они связаны с сопоставимыми глобальными процессами синтеза ДНК и/или структурой реорганизации хроматина. В связи с этим было бы интересным выяснить возможную связь между изменением в уровне метилирования ДНК мозга и синтеза в нем метаболически лабильной ДНК. Следует отметить, однако, что вновь синтезированная в мозге крыс ДНК, индуцированная обучением, существенно не отличается от предшествовавшей ДНК по уровню метилирования. Приходится констатировать, что механизмы обратимого повышения метилирования ДНК при обучении и функциональная роль этого процесса пока остаются загадочными.

 Скачать реферат