Действие статинов на сердечную деятельность

Улучшение функции эндотелия на фоне приема статинов реализуется двояко: опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и с помощью прямого воздействия на эндотелий, вследствие усиления сосудорасширяющих и снижения активности сосудосуживающих стимулов в стенке сосудов (вне зависимости от воздействия на липидный спектр крови) [9,15,27]. Доказано, что статины обладают способностью восста

навливать функцию эндотелия и тем самым способствовать нормальному вазомоторному ответу венечных и периферических артерий.

Следует подчеркнуть, что это свойство статинов проявляется уже при малых дозах и для этого не требуется продолжительных сроков лечения [28].

Сосудорасширяющее и антиишемическое действие статинов

Все статины обладают явным антиишемическим действием [27]. Этот эффект напрямую связан с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Выражается он в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. У больных значительно снижается величина депрессии сегмента S-T, увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе, выявляется значительное снижение периферического сопротивления [1,6]. Улучшение перфузии миокарда наблюдается при лечении статинами, не сопровождается качественными изменениями состояния венечных артерий. Это связано с тем, что в данном случае большее значение имеет функциональный, нежели морфологический компонент состояния венечного кровообращения. Флувастатин обладает антиишемическим действием на миокард, что напрямую связано с восстановлением эндотелиальной функции артерий. Eichstandt H. и соавт. (1995) описали увеличение перфузии ишемизированных зон миокарда через 12 нед лечения флувастатином по данным фотон-эмиссионной компьютерной томографии с Tl-201.

Влияние статинов на коагуляцию фибринолиз

Тромбоциты у больных гиперлипидемией более чувствительны к веществам, вызывающим их агрегацию, чем тромбоциты у лиц с нормальным содержанием холестерина. Статины могут влиять на функции тромбоцитов, изменяя содержание холестерина в мембране, тем самым изменяя ее свойства. Оказывая влияние на продукцию эндотелием NO, статины могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и косвенно увеличивать биодоступность NO, независимо от уровня холестерина [27].

Статины снижают содержание изопростаноидов, являющихся маркерами оксидативного стресса и сильными активаторами тромбоцитов [6,13,23,27,35]. Известно, что статины опосредованно влияют на систему свертывания крови. Так, симвастатин, флувастатин и церивастатин снижают экспрессию моноцитами человека тканевого фактора и суммы фрагментов тромбина [16]. Они могут смещать фибринолитический баланс внутри сосудистой стенки в сторону повышения фибринолитической активности. Недавно было показано, что симвастатин подавляет экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 на поверхности гладкомышечных клеток и усиливает экспрессию тканевого активатора плазминогена на поверхности эндотелиальных клеток, а ловастатин повышает активность тканевого активатора плазминогена и понижает активность ингибитора активатора плазминогена-1 в культивируемых эндотелиальных клетках, причем производимый эффект зависел от дозы препарата [14].

Влияние статинов на миграцию, пролиферацию и секреторную активность гладкомышечных клеток

Пролиферация и миграция гладкомышечных клеток являются ключевыми процессами в атерогенезе, патогенезе рестеноза после ангиопластики коронарных артерий, окклюзии венозных шунтов после операции коронарного шунтирования и васкулопатии трансплантанта у больных после пересадки сердца [12]. Исследования in vitro показали, что большинство статинов уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию [11]. Наибольшую антипролиферативную активность обнаружили у церивастатина, в меньшей степени - у симвастатина, флувастатина, ловастатина и аторвастатина. Подобные результаты были получены и в отношении влияния статинов на апоптоз гладкомышечных клеток. Аторвастатин, симвастатин и ловастатин (но не правастатин, обладающий гидрофильными свойствами) могут вызывать апоптоз гладкомышечных клеток.

Это действие статинов обусловлено их ингибирующим влиянием на изопреновую модификацию белков. Результаты исследования in vivoпоказали, что ловастатин, симвастатин и флувастатин (но не правастатин) препятствуют гиперплазии интимы в экспериментальной модели пролиферации интимы у кроликов с нормальным содержанием холестерина в крови.

В настоящее время нет ответа на вопрос, почему различные представители статинов обладают разной антипролиферативной и проапоптотической активностью. Различия в действии могут быть обусловлены различной способностью препаратов проникать в клетки.

Статины и васкуляризация атеросклеротической бляшки

Ангиогенез усиливается в условиях локальной гипоксии тканей, и, вероятно, этот процесс направлен на восстановление кровотока в условиях ишемии. Так, у больных ИБС приступы стенокардии стимулируют развитие коллатерального кровоснабжения. С другой стороны, ангиогенез наблюдается и в атеросклеротических бляшках, что оказывает отрицательное действие на течение заболевания. Повышение содержания эндотелиального фактора роста сосудов в сыворотке крови отмечается у больных с повышенным содержанием холестерина в крови, независимо от наличия атеросклероза. Флувастатин приводит как к снижению уровня липидов, так и к уменьшению содержания эндотелиального фактора роста сосудов. Факт, что введение эндотелиального фактора роста сосудов животным приводит к ускоренному увеличению размеров атеросклеротических бляшек и увеличению содержания в них макрофагов и эндотелиальных клеток (Celletti F. L., Waugh J. M., 2001). В этом контексте большое значение имеет сообщение о том, что симвастатин подавляет экспрессию этого фактора в коронарных артериях и это действие не зависит от его липидснижающего эффекта. Другим фактором атерогенеза являются матриксные металлопротеиназы, отвечающие за внеклеточный протеолиз. Флувастатин, симвастатин и церивастатин ингибируют секрецию матриксных металлопротеиназ макрофагов. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирующее влияние статинов на отдельные компоненты процесса ангиогенеза могут проявляться в антиангиогенном действии [32].

Противовоспалительные свойства статинов

В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и, особенно, его осложнений и обострений [1,3,6]. С учетом этого особую ценность представляют исследования, посвященные влиянию статинов на воспаление. Установлено, что флувастатин уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию в ответ на воздействие провоспалительных медиаторов (фактор активации тромбоцитов, лейкотриен В4), причем это действие не зависело от гиполипидемического эффекта препарата [24]. Weber C. и соавт. (1997) показали, что флувастатин ингибирует взаимодействие между моноцитами и эндотелиальными клетками за счет уменьшения экспрессии рецепторов LFA-1 на поверхности моноцитов. В ряде работ показано другое противовоспалительное действие флувастатина, заключающееся в его способности уменьшать продукцию провоспалительных цитокинов (Ikeda U. и соавт., 1999). В исследованиях in vitro и в эксперименте было показано, что флувастатин, независимо от влияния на липиды, обладает свойствами скевенджера - "чистильщика" активных соединений кислорода и снижает образование супероксидного аниона [34].

 Скачать реферат