Характеристика основных теорий геронтологии

В последние годы достигнут значительный прогресс как в изучении самого феномена программированной клеточной гибели (апоптоза), так и в понимании молекулярных механизмов его реализации и регуляции. Установлена ключевая роль антионкогена р53 в этом процессе. Опосредованная р53 остановка пролиферации в стадии G1 или G2 клеточного цикла необратима. Такая клетка хотя и не погибает, но генетически он

а уже "мертва", поскольку не способна к развитию опухоли. Реализации такого эффекта р53 предшествует индукция циклин-зависимого ингибитора киназы р21. Менее ясна роль р53 в стимуляции собственно апоптоза. Установлено, что мишенями для р53 являются несколько специфических генов, таких как антагонист гена Bax ген Всl2, рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), связывающий белок IGF-BP3, компоненты ренин-ангиотензин конвертирующей системы и белки, регулирующие ангиогенез. Выявлено также, что р53 участвует в реакции клетки на воздействия, которые не повреждают непосредственно ДНК, например при метаболической депривации, физических травмах, тепловом шоке, гипоксии и экспрессии таких онкогенов как Мус и Е1А. Экспрессия многих генов, участвующих в контроле апоптоза, с возрастом повышается, тогда как некоторых уменьшается.

5 теория. Элевационная теория

Важным этапом в развитии элевационной теории было установление роли возрастных изменений, закономерно возникающих в этих трех основных гомеостатах (репродуктивном, адаптационном и метаболическом), в формировании таких имеющих ключевое значение для продолжительности жизни индивидуума феноменов, как метаболическая иммунодепрессия и канкрофилия, то есть формирование условий, способствующих возникновению злокачественных новообразований. В. М. Дильман пришел к убеждению, что старение не запрограммировано, а является побочным продуктом реализации генетической программы развития, и поэтому старение возникает с закономерностью, свойственной генетической программе. Из онтогенетической модели возникновения болезней следует, что их развитие можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма.

В настоящее время не возникает сомнений в ведущей роли гипоталамуса в механизме включения репродуктивной функции, однако в отношении "выключения" репродуктивной функции единого мнения не существует. Вместе с тем накоплено достаточно данных, подтверждающих выдвинутую В.М. Дильманом гипотезу о первичности изменений гипоталамической регуляции репродуктивной функции в механизме ее выключения. Так, были подтверждены данные о постепенном увеличении с возрастом уровня гонадотропинов в крови у женщин. Основную причину этого увеличения В.М Дильман усматривал в постепенном повышении порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическому торможению половыми гормонами. На основании представлений о едином элевационном механизме старения В.М. Дильман рассматривал и роль возрастных нарушений в метаболическом гомеостазе в развитии ожирения, препредиабета и атеросклероза. Такие состояния он считал следствием генетически запрограммированного повышения порога чувствительности гипоталамического центра насыщения к "глюкозному и инсулиновому сигналам", причем ведущее значение в развитии метаболических нарушений придавалось инсулину. В регуляции системы энергетического гомеостаза наряду с инсулином, ключевую роль играют, по мнению В. М. Дильмана. также гормон роста, глюкоза и жирные кислоты. По данным, полученным в лаборатории В.М. Дильмана, уже в среднем возрасте у людей наблюдается снижение чувствительности системы "гипоталамус-гормон роста" к ингибированию глюкозой, что, как считалось, приводило затем к снижению чувствительности к инсулину, увеличению уровня жирных кислот, которые в свою очередь вызывали с возрастом снижение в крови уровня гормона роста.

В 2000 г. в журнале "Free Radical Biology & Medicine" в рубрике "Гипотезы" опубликована статья F. S. Facchini и соавт. (2000), в которой постулируется, что гиперинсулинемия может способствовать окислительному стрессу и тем самым независимо от гипергликемии ускорять старение и формирование ассоциированных с возрастом заболеваний, таких как сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь и рак. Гиперинсулинемия развивается вторично в связи с нарушенной способностью инсулина стимулировать метаболизм глюкозы в скелетных мышцах (резистентость к инсулину). Другой способствующий старению эффект инсулина состоит в стимуляции полиненасыщенных жирных кислот и угнетении протеосома. Авторы полагают, что данные о существенном увеличении продолжительности жизни С. elegans с мутациями, тормозящими передачу сигнала инсулина, или увеличении продолжительности жизни при ограничении калорийности питания, снижающем уровень глюкозы и инсулина в крови и окислительный стресс, могут служить подтверждением их гипотезы. Аналогичным образом Matsumoto и соавт. (2000) связывают гипоталамические нарушения и гиперинсулинемию с ускоренным старением и нарушением рефляции репродуктивной функции, энергии и веса тела.

В табл. 25 суммированы данные об изменениях в системе гормон роста-IGF-1-инсулин-глюкоза при нормальном старении и у животных, содержащихся на ограниченной по калорийности диете, с генетически модифицированными изменениями в углеводном обмене и при введении антидиабетических бигуанидов. Можно видеть, что применение антидиабетических бигуанидов более адекватно препятствует возрастным изменениям указанных параметров в организме при старении.

В адаптационной системе уменьшение порога чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами наблюдается не только при старении, но и при ускоренном развитии ряда ассоциированных с возрастом заболеваний, включая снижение познавательной функции с возрастом. Было установлено, что определенную роль в этом процессе играет снижение числа и эффективности рецепторов к глюкокортикоидам в гиппокампе и дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В опытах in vitro удалось показать непосредственное снижение чувствительности кортикотропов к глюкокортикоидам у крыс еще в зрелом возрасте. Установлено, что одним из начальных звеньев в цепи нарушений в организме под влиянием генотоксического стресса является повышенная экспрессия онкосупрессорного и антиапоптотического гена bcl-2, что приводит к снижению способности дексаметазона подавлять экспрессию проопиомеланокортина и секрецию АКТТ кортикотрофами гипофиза.

Также значительное число исследований свидетельствует о существенных изменениях в концентрации и/или обмене нейромедиаторов в мозге. Эти изменения касаются адренергических, дофаминергических и серотонинергических активностей у стареющих животных и человека, а также пептидергических нейронов. Одной из ведущих причин этих нарушений является иногда полная утрата рецепторов.

Известно, что синапсы могут использовать один или более медиаторов. Множественные уровни контроля и региональные особенности различных синапсов в отдельных областях мозга затрудняют определение связанных с возрастом повреждений нейромедиаторных/нейропептидных функций. Возрастная динамика состояния нейромедиаторов всей нервной системы скорее характеризуется "десинхронизацией", чем одинаковым снижением уровня специфических нейромедиаторов.

 Скачать реферат