Биохимия лизосом

5. Гидролазы, действующие на С – N-связи, отличающиеся от пептидных, т.е. ускоряют гидролиз амидов кислот. Из них важную роль в организме играют уреаза, аспарагиназа и глутаминаза. Уреаза ускоряет гидролиз мочевины до NH3 и СО2. Аспарагиназа и глутаминаза ускоряют гидролиз амидов дикарбоновых аминокислот – аспарагиновой и глутаминовой. К гидролазам, действующим на С – N-связи, отличающиеся от п

ептидных, кроме амидаз относятся ферменты, катализирующие гидролиз С - N-связей в линейных амидинах. К их числу принадлежит аргиназа.

7. Лизосомные болезни накопления

Концепция лизосомных болезней накопления сложилась в результате изучения гликогеноза II типа (Помпе). Факт накопления гликогена в лизосомах вследствие недостаточности a-глюкозидазы, а также данные, полученные при исследовании других аномалий, позволили Эру определить врожденную лизосомную болезнь как такое состояние, при котором: 1) определяется недостаточность какого-либо одного лизосомного фермента и 2) внутри связанных с лизосомами вакуолей появляются необычные отложения (субстрат). Это определение можно видоизменить, включив в него дефекты одиночных генов, влияющие на один лизосомный фермент или более, и тем самым распространить на такие болезни, как муколипидозы и мно­жественная сульфатазная недостаточность. Определение можно расширить и далее с тем, чтобы оно распространялось на недостаточность и других белков, необходимых для функционирования лизосом (активирующие ферменты разрушения сфинголипидов). Данные биохимических и генетических исследований свидетельствуют о том, что эти активирующие белки принимают участие в гидролизе некоторых субстратов.

Лизосомные болезни накопления объединяют большинство болезней накопления липидов, мукополисахаридозы, муколипидозы, болезни накопления гликопротеинов и другие. Недостаточность ферментов имеет аутосомно-рецессивную основу, за исключением мукополисахаридоза II (МПС II) Хантера, который наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, и болезни Фабри, которая сцеплена с Х-хромосомой и часто проявляется у женщин. Органами-мишенями оказываются обычные места разрушения той или иной макромолекулы. Например, у лиц с нарушением процесса разрушения миелина в процесс вовлекается белое вещество головного мозга, при нарушении процесса разрушения гликолипидов стромы эритроцитов развивается гепатоспленомегалия, а при нарушении процесса разрушения вездесущих мукополисахаридов — генерализованное повреждение тканей. Накапливающийся материал часто вызывает висцеромегалию или макроцефалию, но может развиться и вторичная атрофия, особенно мозга и мышц. Вообще симптоматика соответствующих болезней обусловливается повреждающим действием накапливающихся веществ, но часто неясно, каким именно образом они вызывают гибель или дисфункцию клеток. Все эти болезни прогрессируют, и многие из них заканчиваются смертью в детском или юношеском возрасте. Для окончательного диагноза наиболее важны результаты определения конкретных ферментов в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи; соответствующие тесты выбирают, исходя из клиники заболевания. Эти болезни имеют широкие фенотипические колебания, причем многие из них связаны с возрастом, т. е. различают инфантильные, ювенильные и взрослые их формы. Кроме того, при болезнях, обусловленных дефектом одиночного гена, возможны различные сочетания висцеральных, костных и неврологических аномалий.

Отдельные заболевания

Сфинголипозы.

gmi-ганглиозидоз. Смгганглиозидоз обусловлен недостаточностью р-галактозидазы. Инфантильная форма болезни проявляется уже при рождении или вскоре после него (отставание развития, судорожные припадки, грубые черты лица, отеки, гепатоспленомегалия, макроглоссия, вишнево-красные пятна на сетчатке и явный мукополисахаридозоподобный множественный дизостоз). Смерть наступает обычно в возрасте 1—2 лет. Ювенильная форма характеризуется более поздним началом, большей продолжительностью жизни (более 5 лет), неврологическими нарушениями и судорогами и менее тяжелыми повреждениями скелета и глаз. При взрослой форме часто отмечают спондилоэпифизарную дисплазию, сходную с таковой при МПС IV, помутнение роговицы и нормальный интеллект. Могут быть выражены спастичность мышц и атаксия с незначительными костными аномалиями. Существуют изоферменты р-галактозидазы, и разнообразие фенотипов связано с различными мутациями одного и того же структурного гена. Все формы Смгганглиозидоза наследуются как аутосомный рецессивный признак.

GM2-ганглиозидоз. Болезнь (или синдром) Тея-Сакса — сравнительно часто встречающаяся врожденная аномалия метаболизма: доказано уже несколько тысяч случаев заболевания. Несмотря на то что по клинике этот синдром напоминает болезнь Сендхоффа, генетически они различаются: в первом случае отмечена недостаточность гексозаминидазы А, а во втором — гексозаминидаз А и В. Еще один вид патологии (АВ-вариант GM2-ганглиозидоза) характеризуется нормальной активностью гексозаминидаз А и В. Он обусловлен недостаточностью белкового фактора (активатор), необходимого для реализации активности фермента по отношению к природному субстрату. Клинические признаки всех вариантов болезни, проявляющихся в младенчестве (инфантильные формы), сходны и заключаются в отставании развития, что становится явным в возрасте 3—6 мес., и последующей быстро прогрессирующей неврологической симптоматике. Подозрения на болезнь вызывают макроцефалия, судорожные припадки, вишнево-красные пятна на сетчатке и резко выраженная реакция (чрезмерный испуг) на звук. Диагноз подтверждается результатами определения ферментов. В большинстве случаев недостаточность гексаминидазы, проявляющаяся позднее (ювенильная форма), характеризуется деменцией, судорожными припадками и глазными симптомами, а у некоторых больных развиваются атипичные дегенеративные изменения в спинном мозге и мозжечке. У некоторых больных с ювенильной и взрослой формой появляются признаки атрофии мышц спинального происхождения.

Болезнь Сендхоффа неаллельна болезни Тея-Сакса, тогда как ювенильные формы недостаточности гексозаминидазы обычно аллельны последней. Болезнь Тея-Сакса — наиболее частая форма недостаточности гексаминидазы. Все формы GM2-ганглиозидоза наследуются как аутосомный рецессивный признак. Гексозаминидаза В состоит из b-субъединиц, структурный ген которых расположен на 5-й хромосоме, тогда как гексозаминидаза А включает и а-, и р-субъединицы, причем структурный ген a-субъединицы локализуется на 15-й хромосоме. Таким образом, для синдрома Тея-Сакса типичен дефект а-субъединицы, а при синдроме Сендхоффа — р-субъединицы.

Лейкодистрофии. Галактозилцерамидный липидоз Краббе, или шаровидно-клеточная лейкодистрофия, проявляется в младенчестве из-за недостаточности галактозилцерамид-b-галактозидазы. Для него типичны начало в возрасте 2—6 мес., легкая возбудимость, гиперестезия, повышенная чувствительность к внешним воздействиям, лихорадка неизвестного происхождения, атрофия зрительного нерва и иногда судорожные припадки. Количество белка в спинномозговой жидкости обычно увеличено. Тонус мышц и рефлексы с глубоких сухожилий вначале усилены, но затем мышечный тонус снижается. Через 1—2 года резко усугубляется невро­логическая симптоматика и наступает смерть. Прижизненный диагноз основан на результатах определения ферментов. Характерным и, возможно, специфическим признаком служат шаровидные клетки в тканях нервной системы. Функция галактозилцерамид-b-галактозидазы заключается в разрушении сульфатидов, образующихся из миелина. Повреждение тканей настолько нарушает синтез миелина, что при аутопсии обычно не выявляют увеличения абсолютного количества галакто-цереброзидного субстрата в тканях. Галактозилцерамид-р-галактозидаза генетиче­ски отличается от р-галактозидазы, недостаточность которой типична для GM1-ганглиозидоза.

 Скачать реферат