Биохимия лизосом

Мукополисахаридозы. Это общее название разнообразных нарушений, обусловленных недостаточностью одного из группы ферментов, разрушающих мукополисахариды трех классов: гепаран-, дерматин- и кератансульфат. Обобщенный фенотип включает в себя грубые черты лица, помутнение роговицы, гепатоспленомегалию, тугоподвижность суставов, грыжи, множественный дизостоз, экскрецию мукополисахаридов с мочой и ме

тахромное окрашивание периферических лейкоцитов и костного мозга. Отдельные черты фенотипа мукополисахаридоза присущи также муколипидозам, гликогенозам и другим лизосомным болезням накопления.

Прототипом мукополисахаридоза служит синдром Гурлер, или мукополисахаридоз IX. В этом случае имеются практически все компоненты упомянутого фенотипа, причем они резко выражены. Ранние симптомы включают переполнение кровью сосудов носа и макроскопически видимое помутнение роговицы. Бурный рост в первые годы жизни по мере прогрессирования болезни замедляется. Рентгенологически выявляют увеличение турецкого седла с характерным подковообразным дном, расширение и укорочение длинных костей, а также гипоплазию и заостренность позвонков в поясничной области. Последнее обусловливает усиленный кифоз или горбатость. Смерть наступает в первые 10 лет; на секции находят гидроцефалию и поражение сердечнососудистой системы с закупоркой коронарных артерий. Биохимический дефект заключается в недостаточности a-идуронидазы с накоплением гепаран - и дерматансульфата.

Мукополисахаридоз IS, или синдром Шейе, имеет клинические особенности. Он начинается в детском возрасте, но больной выживает до зрелого возраста. Для него характерны тугоподвижность суставов, помутнение роговицы, регургитация аортальных клапанов и обычно ненарушенный интеллект. Удивительно, что это гораздо более легкое заболевание также обусловлено недостаточностью a-идуронидазы; как показывает отсутствие перекрестной коррекции активности фермента при совместном культивировании фибробластов кожи, оно аллельно синдрому Гурлер. Встречаются явно промежуточные между синдромами Гурлер и Шейе фенотипы. Считают, что больные с промежуточным фенотипом — это генетические химеры с одним аллелем синдрома Гурлер и вторым — синдрома Шейе. В любом случае это трудно отличить от других мутаций, определяющих промежуточную тяжесть болезни.

Синдром Гунтера, или Мукополисахаридоз I, отличается от фенотипа синдрома Гурлер отсутствием макроскопически видимого помутнения роговицы и сцепленным с Х-хромосомой рецессивным наследованием. Инфантильная форма напоминает фенотип синдрома Гурлер, а более легкая форма позволяет больному дожить до зрелого возраста. Тяжелая и легкая формы могут быть аллельными, так как обе они сцеплены с Х-хромосомой и обусловлены недостаточностью одного и того же фермента (идуронсульфатсульфатаза).

Мукополисахаридозы Санфилиппо (IIIA, IIIB, IIIC и IIID) отличаются накоплением гепарансульфата без дерматан - или кератансульфата, а также выраженными изменениями со стороны центральной нервной системы с более мягкой соматической симптоматикой. Мукополисахаридоз Санфилиппо диагностируют обычно по отставанию психического развития в детстве. Поскольку соматические проявления выражены слабо, его можно не заметить, если нарушения со стороны центральной нервной системы рассматривать изолированно. Смерть наступает обычно в возрасте после 10—20 лет. Нарушения, объединяемые в группу мукополисахаридозов III, представляют собой близкие генокопии. Другими словами, примерно одинаковые клинические фенотипы, при которых откладывается один и тот же продукт, обусловливаются недостаточностью четырех разных ферментов. Четыре вида мукополисахаридоза III можно диагностировать и различить с помощью определения ферментов.

Синдром Моркио, или Мукополисахаридоз IV, отличается нормальным психи­ческим развитием и характерной дистрофией костей, которую можно классифицировать как спондилоэпифизарную дисплазию. Резко выраженная гипоплазия зубовидного отростка может вызывать кривошею и приводит обычно к компрессии спинного мозга той или иной степени. Часто выявляют регургитацию аортальных клапанов. В основе синдрома лежит недостаточность N-ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатазы. Изменения костей, несколько напоминающие таковые при синдроме Моркио, могут встречаться и при недостаточности р-галактозидазы и других формах спондилоэпифизарной дисплазии. Синдром Марото — Лами, или мукополисахаридоз VI, характеризуется выраженной костной патологией, помутнением ро­говицы и сохранным интеллектом. Известны аллельные формы разной тяжести, но с недостаточностью той же арилсульфатазы В (N-ацетилгексозамин-4-сульфатсульфатаза). Мукополисахаридоз VII, или недостаточность р-глюкуронидазы, обнаружен всего у нескольких человек с практически полным фенотипом мукополисахаридоза. Этот синдром отличается крайним разнообразием форм: от смертельной инфантильной до легкой взрослой.

Множественная сульфатазная недостаточность. Это необычное состояние, хотя и наследуется как аутосомный рецессивный признак, характеризуется недостаточностью пяти клеточных сульфатаз (арилсульфатазы А и В, другие сульфатазы мукополисахаридов и нелизосомная сульфатаза стероидов) или более. В клинической картине объединяются признаки метахромной лейкодистрофии, фенотип мукополисахаридоза и ихтиоз. Последний связан, вероятно, с недостаточностью сульфатазы стероидов, которая может быть изолированной, наследуемой как признак, сцепленный с Х-хромосомой. В последнем случае эта недостаточность проявляется нарушением родовой деятельности и ихтиозом. Биохимические исследования при этом состоянии должны пролить дополнительный свет на биохимическую и клиническую стороны проблемы генетической гетерогенности.

Муколипидозы. Это общее название лизосомных болезней накопления, при которых в определенном сочетании накапливаются мукополисахариды, гликопротеины, олигосахариды и гликолипиды. Муколипидоз I можно, вероятно, опустить, так как большинство лиц или все страдают в действительности той или иной болезнью накопления гликопротеинов.

Муколипидоз II, или 1-клеточная болезнь, начинается в раннем возрасте и проявляется отставанием психического развития и фенотипом мукополисахаридоза. К отличительным особенностям относятся отчетливые включения в культивируемых фибробластах кожи и резко повышенный уровень лизосомных ферментов в сыворотке. Синдром наследуется как аутосомный рецессивный признак и, как установлено в настоящее время, отражает дефект посттрансляционного процессинга лизосомных ферментов. Муколипидоз III, или псевдополидистрофия Гурлер, представляет собой более легкое заболевание с фенотипическими признаками мукополисахаридоза, в частности множественным дизостозом. Оно проявляется в первые 10 лет жизни тугоподвижностью суставов, что нередко заставляет думать о ревматоидном артрите. Основные симптомы заключаются в прогрессирующей физической инвалидизации, особенно в появлении когтеобразной деформации кистей и дисплазии бедер. Нередко задерживается психическое развитие. К обыч­ным признакам относится аномалия аортальных или митрального клапанов сердца, хотя это зачастую и не имеет функциональных последствий. Больные обычно доживают до зрелого возраста, у них возможна стабилизация состояния, причем у мужчин инвалидизирующие деформации выражены сильнее, чем у женщин. В культивируемых фибробластах кожи определяются те же включения, и так же повышается уровень лизосомных ферментов в сыворотке, что и при муколипидозе II. Это свидетельствует об аллельности аномалий. Первичный дефект при муколипидозах II и III заключается в недостаточности УДФ-К-ацетилглюкозамин (GLcNAc)—гликопротеин (GLcNАс)-1-фосфотрансферазы, принимающей участие в посттрансляционном синтезе олигосахаридной части лизосомных ферментов.

 Скачать реферат