Биохимия лизосом

Причиной метахромной лейкодистрофии (болезнь накопления липидов), встречающейся с частотой 1:40000, служит недостаточность арилсульфатазы А (цереброзидсульфатаза). Она проявляется в более позднем возрасте, нежели синдром Тея-Сакса или Краббе. Больные дети начинают ходить, но в возрасте 2—5 лет походка у них часто нарушается. Вначале мышечный тонус и рефлексы с глубоких сухожилий снижены, что св

язано с повреждением периферических нервов. В первые 10 лет жизни болезнь прогрессирует и проявляется атаксией, повышением тонуса мышц, декортикальным или децеребральным статусом и, в конце концов, утратой всех контактов с окружающим миром. Продолжительность жизни зависит от тщательности ухода и кормления через носовой зонд или через гастростому.

Болезнь Нимана — Пика. Болезнь Нимана — Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз. При болезни типа А и В имеется явная недостаточность сфингомиелиназы — фермента, гидролизующего сфингомиелин с образованием церамида и фосфорилхолина. Наиболее частая форма А проявляется вскоре после рождения гепатоспленомегалией, плохим самочувствием и неврологическими симптомами. На сетчатке могут появиться вишнево-красные пятна, но судорожные припадки и гиперспленизм редки. Форма В синдрома — сравнительно доброкачественный процесс, проявляющийся гепатоспленомегалией, недостаточностью сфингомиелиназы и иногда инфильтратами в легких; однако неврологическая симптоматика при этой форме синдрома отсутствует. Для формы С характерен сфингомиелиновый липидоз, прогрессирующие неврологические нарушения в детском возрасте и сохран­ность (вплоть до нормы) активности сфингомиелиназы. При синдроме Нимана — Пика типа Е определяют висцеральный сфингомиелиновый липидоз без неврологических нарушений и недостаточности сфингомиелиназы. Биохимическая основа типов С, D и Е синдрома не выяснена. У многих больных с синдромом гистиоцитов цвета морской волны выявляют недостаточность сфингомиелиназы; у других больных с этим синдромом дефекты метаболизма остаются неясными.

Болезнь Гоше. Болезнь Гоше представляет собой глюкозилцерамидный липидоз, обусловленный недостаточностью глюкозилцерамидазы. Инфантильная форма характеризуется ранним началом, выраженной гепатоспленомегалией и выраженными прогрессирующими неврологическими нарушениями, приводящими к ранней смерти. Взрослая форма относится, вероятно, к наиболее частой разновидности лизосомной болезни накопления. Больные с ювенильной и взрослой формами встречались в одних и тех же семьях, но они имеют разных родителей, что свидетельствует об аллельности этих форм.

Все формы синдрома Гоше наследуются как аутосомный рецессивный признак. Несмотря на то, что этот вариант болезни принято называть взрослой формой синдрома Гоше, он часто проявляется еще в детстве. Критерием взрослой формы служит отсутствие неврологических нарушений. Клинически эта форма проявляется либо случайно обнаруживаемой спленомегалией, либо тромбоцитопенией, обусловленной гиперспленией. Кроме того, больного могут беспокоить боли в костях или патологические переломы, включая асептический некроз головки бедренной кости и компрессию позвонков. Боли в костях, сопровождающиеся повышением температуры тела, иногда называют псевдоостеомиелитом. Могут выявляться инфильтраты в легких, легочная гипертензия и умеренное нарушение функций печени. Характерно повышение в сыворотке уровня кислой фосфатазы. При всех формах синдрома Гоше в костном мозге встречаются своеобразные «нагруженные» клетки, но определение фермента всё же необходимо, так как клетки Гоше могут определяться и у больных с гранулоцитарным лейкозом и миеломой.

Болезнь Фабри. При болезни Фабри из-за недостаточности а-галактозидазы А происходит накопление тригексозида — галактозилгалактозилглюкозилцерамида. Синдром наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой, и особенно вы­ражен у лиц мужского пола. Он развивается обычно в зрелом возрасте. Если симптоматика появляется в детском возрасте, то она, скорее всего, принимает форму болевой нейропатии. Синдром часто диагностируют лишь после развития прогрессирующего повреждения почек, т.е. в возрасте после 20—40 лет. Тромбозы сосудов могут происходить в детском возрасте. Смерть чаще всего наступает от почечной недостаточности, обычно в возрасте после 30—40 лет. У женщин - гетерозигот болезнь протекает легче. Чаще всего у них выявляют дистрофию роговицы, хотя могут иметь место и все другие проявления.

Недостаточность кислой липазы. Эта аномалия лежит в основе двух патологий с разным фенотипом. Болезнь Вольмана представляет собой тяжелую аномалию с началом в раннем возрасте, выраженной гепатоспленомегалией, анемией, рвотой, нарушением развития и характерной кальцинацией надпочечников. Неврологическая симптоматика минимальна по сравнению с выраженной соматической. Болезнь накопления эфиров холестерина — это редкое состояние со сравнительно более легкой симптоматикой. К постоянным признакам относятся гепатоспленомегалия и повышенный уровень холестерина в плазме. Могут быть выявлены фиброз печени, варикозное расширение вен пищевода и замедление роста. В тканях больных с недостаточностью кислой липазы не гидролизуются ни триглицериды, ни эфиры холестерина. Не исключено, что многие субстраты гидролизуются одним ферментом, но структура субъединиц и гидролитические свойства различных лизосомных липаз изучены недостаточно. Дефицит кислой липазы обусловливает нарушение процесса разрушения липопротеинов низкой плотности и может сопровождаться преждевременным развитием атеросклероза. Как болезнь Вольмана, так и болезнь накопления эфиров холестерина наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Болезни накопления гликопротеинов. Фукозидоз, маннозидоз и аспартилглю - козаминурия представляют собой редкие аномалии, наследуемые как аутосомные рецессивные признаки и связанные с недостаточностью гидролаз, расщепляющих полисахаридные связи. При фукозидозе накапливаются как гликолипиды, так и гликопротеины. Все эти аномалии характеризуются неврологическими нарушениями и разнообразными соматическими проявлениями. Фукозидоз и маннозидоз чаще всего приводят к смерти в детском возрасте, тогда как аспартилглюкозаминурия проявляется как лизосомная болезнь накопления с поздним нача­лом, выраженной психической отсталостью и более продолжительным течением. Для фукозидоза характерны нарушения электролитного состава пота и кожные ангиокератомы, а для маннозидоза — необычные круговые катаракты. При аспартилглюкозаминурии диагностическое значение имеют результаты анализа мочи, в которой выявляют увеличение количества аспартилглюкозамина. Заболевают чаще жители Финляндии. Под названием сиалидоза объединяют группу фенотипов, связанных с недостаточностью гликопротеиннейраминидазы (сиалидаза). К ним относятся взрослая форма, характеризующаяся вишнево-красными пятнами на сетчатке и миоклонусом, инфантильная и ювенильная формы с фенотипом, подобным мукополисахаридозу, а также врожденная форма с водянкой плода. Во многих случаях, ранее относимых к муколипидозу I, был выявлен маннозидоз или сиалидоз. У некоторых больных с сиалидозом определяется недостаточность как b-галактозидазы, так и нейраминидазы. Молекулярная основа сочетанного дефицита b-галактозидазы и нейраминидазы остается неясной, но предполагают дефект «защитного белка». Каждую из болезней накопления гликопротеинов можно диагностировать путем определения соответствующих ферментов.

 Скачать реферат