Биохимия сахарного диабета

Таблица 2. Иммунный ответ на эндогенные и эндоцитированные белки

Чужеродные белки могут появиться в клетке двумя путями: 1) образоваться в самой клетке (виру

сные белки, мутантные белки); 2) проникнуть путем эндоцитоза в клетки макрофагов и некоторых других фагоцитирующих клеток (любые белки, появляющиеся в жидкостях организма). Ответ клеточного иммунитета в этих случаях будет несколько различным (табл. 2).

На рисунке приведена схема инициации клеточного иммунного ответа на эндоцитированный чужеродный белок:

Антиген (Аг), обычно растворимый белок , часто гликопротеин, эндоцитируется антигенпредставляющими клетками (АПК; например, тканевыми макрофагами или В-лимфоцитами). В эндоцитозе участвует рецептор антигена на поверхности АПК. Комплекс Аг-рецептор интернализуется, в эндосоме происходит частичный протеолиз с образованием пептидов длиной в 10 - 20 аминокислотных остатков, пептиды соединяются с белками класса II главного комплекса гистосовместимости. Затем эндосома сливается с плазматической мембраной, и комплекс антигенный пептид/класс II-ГКГ экспонируется на поверхности клетки. Экспонированный комплекс может быть распознан Т-хелперами специфического клона, несущими подходящий Т-рецептор.

Когда Аг узнается Т-хелпером, он (Т-хелпер) активируется прежде всего в отношении транскрипции ряда цитокиновых генов. Продукция цитокинов (см. ниже) вызывает хемотаксис лейкоцитов к месту, где происходят эти события, активацию эндотелиальных клеток, пролиферацию и дифференцировку рекрутированных лейкоцитов, апоптоз и много других биологических активностей.

2. Интерлейкин-1 может быть токсичным для -клеток

В развитии клеточной аутоиммунной реакции участвуют цитокины. Это сигнальные молекулы паракринного и аутокринного действия, но некоторые из них иногда бывают и в крови в физиологически активной концентрации. Известны десятки разных цитокинов. К ним относятся интерлейкины (лимфокины и монокины), интерфероны, пептидные факторы роста, колониестимулирующие факторы. Цитокины представляют собой гликопротеины, содержащие 100 - 200 аминокислотных остатков. Большинство цитокинов образуется и действует во многих типах клеток и реагирует на разные стимулы, включая механическое повреждение, вирусную инфекцию, метаболические нарушения и др. Исключение составляют интерлейкины (ИЛ-1 и ИЛ-1) - их синтез регулируется специфическими сигналами и в небольшом количестве типов клеток.

Цитокины содержатся в тканях в пикомолярных и наномолярных концентрациях, и с высоким сродством взаимодействуют со специфическими рецепторами на наружной поверхности плазматической мембраны клеток. Цитокины участвуют в регуляции пролиферации, дифференцировки, хемотаксиса, секреции, апоптоза. ИЛ-1, фактор некроза опухолей (ФНО) и интерферон (ИФg) являются главными медиаторами развития острой фазы воспаления, инфекции и травмы. Они имеют перекрывающуюся, но все же разную биологическую активность. Клетки разных типов, или разной степени дифференцированности, или находящиеся в разном функциональном состоянии могут по-разному реагировать на один и тот же цитокин.

Цитокины действуют на клетки через специфические мембранные рецепторы и протеинкиназные каскады, в результате активируется фактор транскрипции - белок, который транслоцируется в ядро клетки, находит специфическую последовательность ДНК в промоторе гена, являющегося мишенью данного цитокина, и активирует этот ген.

В экспериментах с изолированными островками Лангерганса животных показано, что ИЛ-1 практически полностью подавляет стимулированную глюкозой секрецию инсулина и нарушает нормальную структуру островков. В островках снижается выживаемость клеток, отмечается фрагментация ДНК, уменьшается содержание ДНК, т.е. индуцируется апоптоз. При этом повреждаются преимущественно -клетки; вероятно, это связано с тем, что в островках именно -клетки имеют наибольшую плотность рецепторов ИЛ-1. Глюкоза защищает клетки от токсического действия ИЛ-1 (увеличивает выживаемость клеток). При этом индуцируется синтез белков, в частности bcl-2, ингибирующего апоптоз.

Цитокины ИФg и ФНОa усиливают токсическое действие ИЛ-1: в их присутствии ИЛ-1 токсичен для островков в гораздо меньших концентрациях. Другие цитокины не проявляют токсического действия в отношении островков.

ИЛ-1 индуцирует, в частности, синтез фермента NO-синтазы.Оксид азота NO - короткоживущий свободный радикал с высокой реакционной способностью. Он участвует в регуляции ряда физиологических функций, например, регулирует тонус сосудов (сосудорасширяющее действие), обладает противоопухолевым действием, токсичен для микроорганизмов. NO образуется при действии NO-синтазы (NOS), превращающей аргинин и кислород в цитруллин и NO. Есть два основных типа NO-синтазы: конститутивная форма (обнаружена в основном в нейронах и эндотелиальных клетках) и индуцибельная форма (iNOS) (во многих клетках, в том числе в b-клетках островков). Синтез iNOS индуцируется цитокинами и бактериальными липополисахаридами; фермент продуцирует значительно больше NO, чем конститутивные формы. Повидимому, iNOS и NO служат одним из иеханизмов защиты от микроорганизмов. NO проявляет летальное действие по отношению к простейшим, грибкам, бактериям и вирусам.

В островках Лангерганса iNOS образуется, по-видимому, только в b-клетках. В островках человека синтез мРНК и белка iNOS индуцируется при одновременном наличии двух или трех цитокинов: ИЛ-1 + ИФg или ИЛ-1 + ИФg + ФНО. В целом повреждение и гибель -клеток при аутоиммунной реакции можно представить следующим образом:

В ранней фазе иммунного ответа происходит взаимодействие одной АПК с одной Аг-узнающей клеткой. При этом повышается локальная концентрация цитокинов с паракринным действием на ближайшее окружение. Позднее развивается воспалительная реакция с участием активных иммунокомпетентных клеток, происходит секреция цитокинов, активация протеаз, образование кислородных радикалов, других иммунных медиаторов. Т.о. гибель клеток происходит, по-видимому, как по механизму некроза (воспаление), так и по механизму апоптоза.

Интерферон g (ИФg) обеспечивает положительную обратную связь с макрофагами в отношении продукции ИЛ-1 и ФНО, вследствие чего начавшийся с одной клетки иммунный ответ не затухает, а амплифицируется.

 Скачать реферат