Синтез замещенных пирролов
2-Формилпиррол (40) может быть пронитрован ацетилнитратом при -40˚С, давая 4- и 5-нитросоединения с общим выходом 71% [42].
Синтез N,N'-дизамещенных дикетопирролопирролов (DPP) (41) проводится в три этапа. На первом происходит взаимодействие этил-2-арил-4,5-дигидро-5-оксопиррол-3-карбоксилата со сложными эфирами или ангидридами в присутствии сильного основания, давая 4-ацил производные
, существующие в виде E- или Z-енолов. Следующий шаг заключается в циклизации полученных соединений в растворе при температуре выше 200˚ с образованием 3,6-дизамещенных 1Н-фуро[3,4-с]пирролодионов, которые на заключительном этапе после защиты атома азота пиррольного кольца, реагируют с первичными аминами превращаясь в производные дикетопирролопирролов. Выход конечного продукта составляет 73% [4]
В эту же реакцию могут вступать и неароматические нитрилы, давая новые циклопента[с]пиррол производные (42) (69%). Полученные продукты имеют насыщенную окраску и используются как пигменты. Схема механизма реакции выглядит следующим образом [5].
Реакции нуклеофильного замещения пирролов мало изучены для пирролов, но не менее интересны для исследователя, чем другие типы реакций.
При взаимодействии 3-карбодитиопирролов (43) с СН-кислотами (цианоацетамидом, цианоацетатом) в системе KOH-ДМСО происходит образование функциональных 3-винилпирролов (44), таких как 3(1-алкилтио-2-циано-2-Х-этенил)пиррол (Х =CN, CONH2, CO2Et), при этом важным моментом является то, что замещение происходит не по пиррольному кольцу, положения которого заняты, а по функциональной группе заместителя с выходом 28-58% [43].
Предложен новый метод [44] алкилирования пирролов с такими соединениями, как аллилбромид, кротилбромид в присутствии металлического цинка в тетрагидрофуране, в результате которого получаются соответствующие 3- и 2-алкилпирролы (45), и его производные с хорошим выходом (~56-70%).
Зайцев и соавторы в своей работе [35] изучали региоселективность полифункциональных пирролов в реакциях с нуклеофилами. Исходным соединением для исследования являлся 3,5-дихлоро-1Н-пиррол-2,4-дикарбальдегид (46), который вступает в конденсацию с вторичными аминами, давая метилензамещенные пирролы, а его N-алкил производные путем нуклеофильного замещения по пятому положению дают 5-замещенные пиролы.
Выбранный замещенный пиррол имеет несколько электрофильных центров, таким образом, он может давать ряд продуктов в реакции с нуклеофилами. Особый интерес представляют различия в реакционной способности альдегидных групп во втором и четвертом положениях, что объясняется образованием водородной связи между альдегидной группой и атомом водорода при азоте. Не менее интересны и различие в электрофильности третьего и пятого положений, которое оговаривается действием индуктивного эффекта атома азота на пятое положение, а атом углерода ведет себя как β-углерод в енамине.
Реакция исходного пиррола с морфолином или пиперидином в этаноле при комнатной температуре дает чистые кристаллические продукты, такие как 3,5-дихлоро-2-(1’-пиперидинилметилен)-2Н-пиррол-4-карбальдегид (48) и 3,5-дихлоро-2-(1’-морфолинилметилен)-2Н-пиррол-4-карбальдегид (47) с хорошим выходом (~44-62%).
X = CH2 (62%)
X = O (44%) (48)
Присутствие слабокислого протона N-H группы в пирроле не позволяет провести нуклеофильное замещение Cl группы вторичными аминами, если прежде не проалкилировать пиррол в сухом ДМФА, используя метилйодид или этилбромид как среду, что в результате дает новые производные (49) с высоким выходом (~89-97%).
R = Me, Et, CH2C6H4NO2-2
N-метил и N-этил производные (49) выбрали для дальнейшего исследования реакций нуклеофильного замещения с тиоэтанолом, пиперидином, пирролидином, морфолином и диэтиламином. Реакции с вышеперечисленными реагентами дали продукты замещения по пятому положению в пирроле (~43-86%).
R = Me, Et, CH2C6H4NO2-2
X = EtS, NEt2, 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, 1-морфолинил
В реакциях пиррола (49) с морфолином в более жестких условиях (78˚ и 70 часов) происходит образование дизамещенных производных (50) с выходом 21%.
Для получения расширенных порфириновых систем важнейшими интермедиатами являются продукты окисления пирролов по α-положениям.
В литературе описаны способы получения диформилпирролов с помощью церийаммоний нитрата [45] и смеси тетраацетата свинца с диоксидом свинца [46].
В работе Г. Вассермана пирролы подвергаются окислению синглетным кислородом [47]. Трет-бутиловый эфир 3-метокси-2-пирролокарбоксильной кислоты окисляется синглетным кислородом, образуя промежуточный продукт – имино гидропероксид, который может вступать в реакции с различными нуклеофилами давая 5-замещенные пирролы (~56%). Имея сильные нуклеофилы по пятому положению, пиррол может присоединять мало реакционноспособный гидропероксид в результате чего получаются бипиррольные продукты (51).
Сопряженные системы на основе пиррола, например дикетопирролпирролы (DPP) нашли широкое применение в различных областях науки и промышленности (Лит. обзор стр. 22).
Возможны два подхода к синтезу конденсированных пиррольных соединений, а именно к получению пирролотиазолов. В основе первого подхода лежит образование на основе пиррола тиазольного гетероцикла, а второго – построение пиррольного гетероцикла на основе тиазолольного кольца. Последний подход широко используется для получения расширенных пирролов, интермедиатов в синтезе расширенных порфиринов. В одной из последних работ Лаша расширенные пирролы получали реакцией Бартона-Зарда [9]. Мирашима и соавторы разработали синтез пирролобензотиадиазолов реакцией изоцианацетата и нитробензотиадиазола в присутствии сильного основания [10].
Ранее в нашей лаборатории предпринимались попытки получить пирролотиазольные производные конденсацией 2-метил-6-нитробензола и изоцианацетата в присутствии сильных ненуклеофильных оснований, то есть в условиях реакции Бартона-Зарда [11]. Однако данный подход не дал положительных результатов, вероятно из-за повышенной кислотности протона в тиазольном кольце, которая мешает отщеплению протона нитробензольного кольца, что является необходимым условием для протекания данной реакции.
Другой подход заключается в получении тиазольного цикла на основе замещенного пиррола. В литературе не описано построения гетероциклического фрагмента на пиррольном цикле. В итоге мы решили воспользоваться условиями реакцией Ганча [20], как образцом, с помощью которой успешно синтезируют тиазолы взаимодействием α-галогенкетонов и тиоациламидов. Важно учитывать, что в данном синтезе могут использоваться в качестве исходных соединений только гидроксигалоген- или дигалогензамещенные пирролы.
Таким образом, ключевое вещество в нашей схеме - 2,5-диметил-3,4-дийодпиррол. Схема синтеза данного соединения была тщательно разработана.
На первом этапе исследования был получен 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррол по следующей схеме:
На первой стадии нарабатывался в достаточном количестве монобромацетон (1), который получали по известной методике [48] взаимодействием ацетона с бромом в водной уксусной кислоте при температуре 70˚С в течение 30 минут.
Скачать реферат