Денервация и регенерация синаптических связей

Роль ионов кальция в развитии гиперчувствительности в денервированной мышце

Каким же образом недостаток мышечной активности приводит к развитию гиперчувствительности? Считается, что ключевым фактором здесь выступает изменение концентрации внутриклеточного кальция. Электрическая активность иннервированной мышцы сопровождается притоком ионов кальция через потенциал-активируемые кальциевые к

аналы клеточной мембраны. Возросшая концентрация внутриклеточного кальция активирует протеинкиназу С, которая, в свою очередь, фосфорилирует и ингибирует миоген. Миоген является фактором транскрипции, который индуцирует экспрессию генов субъединиц АХ рецептора, а также регулирует ряд других процессов дифференцировки мышцы. Таким образом, в иннервированной мышце приток ионов кальция ингибирует экспрессию генов, контролирующих синтез АХ рецептора, сохраняя общую экспрессию АХ рецепторов на низком уровне. Дополнительные сигналы, которые специфически индуцируют экспрессию АХ рецепторов в ограниченном числе мышечных ядер, располагающихся непосредственно под постсинаптической мембраной, обсуждаются в следующем разделе. В инактивированной (денервированной) мышце приток ионов кальция является сниженным, что устраняет ингибирование и приводит к повышению экспрессии АХ рецепторов.

Изменение времени полураспада АХ рецептора, происходящее в денервированной мышце, также является результатом снижения мышечной активности. Скорость деградации рецептора возрастает как в мышцах, парализованных денервацией, так и в тех, которые обездвижены продолжительной аппликацией тетродотоксина. Наоборот, прямая электрическая стимуляция денервированной мышцы восстанавливает число АХ рецепторов в синаптических зонах до исходного нормального уровня. И в этом процессе вход ионов кальция в мышечное волокно через потенциал-активируемые кальциевые каналы играет важную роль. Снижение скорости деградации АХ рецепторов, индуцированное мышечной активностью, воспроизводится обработкой инактивированных мышц кальциевым ионофором А23187. Напротив, стабилизация АХ рецептора в мембране предупреждается блокаторами кальциевых каналов. Повышение концентрации внутриклеточного цАМФ также замедляет деградацию рецепторов в инактивированных мышцах. Последний факт свидетельствует о том, что приток ионов кальция в мышечное волокно вызывает стабилизацию рецептора через активацию аденилатциклазы и последующие процессы фосфорилирования белка.

Нервные факторы регуляции синтеза АХ рецептора

Мышечная активность является не единственным фактором, поддерживающим нормальное число и композицию рецепторов в скелетных мышцах. Об этом свидетельствуют эксперименты по частичной денервации мышцы, в которых медленно развивающиеся денервационные изменения наблюдались, несмотря на сохранение мышечной активности. Сделать это заключение помогло то, что волокна

длинной портняжной мышцы лягушки иннервируются более чем одним синапсом. Если эта мышца частично денервировалась перерезкой внутримышечных разветвлений нерва, в денервированных участках развивалась типичная гиперчувствительность мышечных волокон к АХ. Однако в целом эти мышечные волокна были активными и сохраняли сократимость по всей длине. Гибридизация in situ в интактной, денервированной и парализованной токсином мышцах крысы показала, что распределение мРНК, кодирующей синтез АХ рецепторов, независимо от мышечной активности, зависит, по крайней мере, от двух нервных факторов. Один из этих факторов стимулирует экспрессию взрослой субъединицы в ядрах, примыкающих к концевой пластинке, а другой фактор угнетает экспрессию субъединицы и подавляет образование мРНК для других субъединиц.

Одним из нервных факторов, регулирующих экспрессию АХ рецептора, является АРМА (ацетилхолиновый рецептор, индуцирующий активность), который был исходно выделен из мозга цыпленка. АРИА синтезируется и секретируется мотонейронами и стимулирует экспрессию всех пяти субъединиц АХ рецептора, и среди них наиболее заметно — синтез субъединицы. АРИА принадлежит к семейству белков, называемых нейрорегулинами. Рецепторы для нейрорегулинов относятся к семейству рецепторов тирозинкиназ, родственных с рецептором I типа для эпидермального фактора роста. Установлено, что несколько субъединиц этого рецептора (erbВ2, erbВЗ и erbВ4) аккумулируется в нервно-мышечном соединении. Стимуляция erbВ рецепторов в мышце активирует два внутриклеточных сигнальных каскада, таких как киназу Ras/митоген-активирующего белка (Ras/MAP) и фосфатидилинозитол 3-киназу (PI-киназа), вызывая, таким образом, усиление экспрессии гена АХ рецептора.

Литература

1. Sanes, J. R and Lichtman, J.W Development of the vertebrate neuromuscular junction. Annu. Rev. Neurosci. 22: 389-442.

2. Song, H-J., and Poo, M-M Signal -tion underlying growth cone gudance by diffusible factors. Curr. Opin. Neurobiol. 9: 355-363.

3. Walsh, F. S, P. 1997. Neural cell adhesion molecules of the immunoglobulin super-family: Role in axon growth and guidance. Annu Rev. Cell Dev. ВЫ. 3: 425-456.

4. Zigmond, M., Bloom, F. E., Landis, S., Roberts, J., and Squire, L. R. . Fundamental Neuroscience. Academic Press, New York.

 Скачать реферат