Бензимидазол, его производные, их свойства и синтез трихлорбензимидазола
В качестве примеров наиболее предпочтительных соединений можно назвать следующие соединения из группы, включающей (а) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(пирролидин-1-илкарбонил)циклопропил]бензимидазол, (б) (E/Z)-2-(4-амидинофениламинометил)1-метил-5-[1-[(пиридин-2-ил)-(карбоксиметил-оксиимино)метилен]циклопропил]бензимидазол, (в) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(2-карбоксиэти
ламино)-1-(пирролидин1-илкарбонил)этил]бензимидазол, (г) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-[2-(2-карбоксиэтил)пирролидин-1-илкарбонил]циклопропил]бензимидазол,
(д) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[2-(2-карбоксиэтил)-4,5-диметилимидазол-1-илметил]бензимидазол,
(е) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(карбоксиметиламино)-1-(пирроли-дин-1-илкарбонил)этил]бензимидазол и
(ж) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(N-метилкарбоксиметилкарбонил-аминометил)-1-метил-1-(пирролидин-1-илкар- бонил)этил]бензимидазол,
а также их С1-С3алканоловые эфиры, их N-(С1-С8алкоксикарбонил)-, N-бензилоксикарбо-нил- и N-бензоиламидины, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
Согласно изобретению соединения общей формулы I получают по известным способам, например по следующим способам
а) Для получения соединения общей формулы I, в которой Rc представляет собой цианогруппу, циклизуют образующееся при определенных условиях в реакционной смеси соединение общей формулы II
в которой
Ra, Rb, Ar, А и В имеют значения, указанные выше,
Z1 и Z2 могут быть идентичными либо разными и обозначают необязательно замещенные алкильными группами с 1-6 атомами углерода амино-, гидрокси- либо меркаптогруппы или
Z1 и Z2 вместе обозначают атом кислорода либо серы, необязательно замещенную алкильной группой с 1-3 атомами углерода имино-группу, алкилендиокси- либо алкилендитио-группу соответственно с 2 или 3 атомами углерода.
Циклизацию целесообразно осуществлять в растворителе либо в смеси растворителей, таких как этанол, изопропанол, ледяная уксусная кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, монометиловый эфир гликоля, димети-ловый эфир диэтиленгликоля, сульфолан, диме-тилформамид, тетралин или с использованием избытка ацилирующего агента, применяемого для получения соединения общей формулы II, например, в соответствующем нитриле, ангидриде, галогенангидриде кислоты, сложном эфире или амиде, например при температурах в интервале от 0 до 250°С, предпочтительно, однако, при температуре кипения реакционной смеси, необязательно в присутствии агента конденсации, такого как оксихлорид фосфора, тионил-хлорид, сульфурилхлорид, серная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, соляная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, уксусная кислота, ангидрид уксусной кислоты, N,N-дициклогексилкарбо-диимид, или необязательно в присутствии основания, такого как этилат калия либо трет-бутилат калия. Циклизацию, однако, можно проводить и без растворителя и/или агента конденсации.
Особенно предпочтительно осуществлять реакцию таким образом, чтобы получить соединение общей формулы II в реакционной смеси восстановлением соответствующего о-нитросо-единения, необязательно в присутствии карбо-новой кислоты общей формулы III
HO-CO-A-B-Ar-CN (III),
в которой Аr, А и В имеют указанные выше значения, и ацилированием образующегося при определенных условиях в реакционной смеси аминосоединения.
б) Для получения соединения общей формулы I, в которой Ra обозначает R2-СХ'-С3-С5 циклоалкиленовую группу, где R2 имеет значения, указанные выше, а X' представляет собой одну из вышеуказанных для Х иминогрупп, соединение общей формулы IV
в которой Rb, Rc, Аr, А и В имеют значения, указанные выше, a Ra' представляет собой R2-СО-С3-С5циклоалкиленовую группу, где R2 имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с амином общей формулы V Н2Х' (V) в которой X' представляет собой одну из вышеуказанных для Х иминогрупп.
Реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол/толуол, этанол, изопропанол или ксилол, и предпочтительно в присутствии обезвоживающего агента, такого как молекулярное сито, сульфат натрия или хлорид кальция, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температурах в интервале от 50 до 100°С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.
в) Для получения соединения общей формулы I, в которой Ra обозначает R2-СХ"-С3-С5циклоалкиленовую группу, где R2 имеет значения, указанные выше, а X" представляет собой одну из указанных выше для Х алкилиденовых групп, соединение общей формулы IV
в которой Rb, Rc, Ar, А и В имеют значения, указанные выше, a Ra' представляет собой R2-СО-С3-С5циклоалкиленовую группу, где R2 имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с фосфоном общей формулы VI Z3-HX" (VI)
в которой X" представляет собой одну из указанных выше для Х алкилиденовых групп, a Z3 представляет собой трифенилфосфоновую либо ди(С1-С3алкокси)фосфоновую группу, такую как триэтоксифосфоновая группа.
Реакцию предпочтительно проводить в атмосфере защитного газа в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, диэтиловый эфир или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, метилат натрия или гидрид натрия, при температурах в интервале от -25 до 50°С, предпочтительно в интервале от -15°С до комнатной температуры.
г) Для получения соединения общей формулы I, в которой Rс представляет собой амидиновую группу, которая может быть замещена одной либо двумя С1-С3алкильными группами, образующееся при определенных условиях в реакционной смеси соединение общей формулы VII.
в которой Ra, Rb, Аr, А и В имеют указанные выше значения, а Z4 представляет собой алкокси- либо аралкоксигруппу, такую как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси- или бензилоксигруппа, или представляет собой ал-килтио- либо аралкилтиогруппу, такую как ме-тилтио-, этилтио-, н-пропилтио- или бензилтиогруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы VIII
H-R7NR8 (VIII),
в которой R7 и R8 могут быть идентичными либо разными и обозначают соответственно атом водорода или С1-С3алкильную группу, либо осуществляют взаимодействие с его солями.
Эту реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно при температурах в интервале от 0 до 80°С, осуществляя при этом взаимодействие с указанным выше амином общей формулы VIII либо с соответствующей кислотно-аддитивной солью, такой как карбонат аммония или ацетат аммония.
Соединение общей формулы VII получают, например, взаимодействием соответствующего цианосоединения с соответствующим спиртом, таким как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или бензиловый спирт, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, либо взаимодействием соответствующего амида с солью триалкилоксония, такой как тетрафторборат триэтилоксония, в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при 20°С, либо взаимодействием соответствующего нитрила с сероводородом, предпочтительно в растворителе, таком как пиридин или диметилформамид, и в присутствии основания, такого как триэтила-мин, и последующим алкилированием образовавшегося тиоамида соответствующим алкил- или аралкилгалогенидом.
Скачать реферат